文档介绍：无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理总局
食品药品审核查验中心
二0一六年十月
目录
.目的1
.定义1
。范围1
.原则2
5o无菌制剂生产工艺及模拟范围 2
.模拟试验方案的设艺技术和无菌保证措施
展系统性风险评估，以充分识别无菌生产过程中潜在风险点 .
模拟试验方案设计时，应重点考察和评估高风险的无菌
操作过程。无菌生产工艺的暴露操作是影响最终产品无菌特性的重要环节，如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更换、灌装等关键操作。模拟试验方案设计应考察以上过程无菌保证措施的有效性.
证实无菌操作人员能满足无菌生产要求，是实施模拟试验的目的之一。进行模拟试验方案设计时，应结合工艺过程中的
“开放”环节，重点考察有人员参与的关键操作，评价人员无菌
操作素养和防护措施的可靠性。
模拟介质的选择与评价
模拟介质的选择
应结合被模拟产品的特点以及模拟介质的可过滤性、澄清度、灭
菌方式等选择合适的模拟介质。不应选择明显具有抑菌性的模拟
介质，以确保模拟试验结果的可信度 .通常可采用的模拟介质包
括促进微生物生长的培养基和安慰剂。
6。
6。（TSB）是一种广谱性培养基，
特别对无菌工艺环境中源自人体的细菌、芽胞和真菌有良好的促
生长效果，是无菌工艺模拟试验常用的培养基。
6。 o 2如果产品需充入惰性气体、储存在无氧条件，无菌操
作在严格的厌氧环境中进行时（即氧气浓度低于 0。1%）,应
考虑采用厌氧培养基，如硫乙醇酸盐液体培养基（ FTM o在厌氧的无菌工艺环境监控中反复发现厌氧微生物或在产品无菌检
查中发现厌氧微生物时，需评估增加厌氧培养基。
o ，需评估抑菌性产品残
存对其促生长能力及模拟试验结果的影响。
6。 o 4对于包含动物来源成分的培养基，应考虑培养基引入
（可传染性海绵脑病）/TSE （疯牛病）的风险。
6。
模拟试验的培养基应在控制区域进行准备 .需注意
培养基粉尘在环境中的扩散，以及设备表面的残留引发的微生物
滋生。通常按照最终培养浓度 3%勺要求配制培养基。配制后的
培养基应尽快灭菌或除菌过滤。
培养基在模拟试验前应恢复至室温，即用型无菌液
体培养基储存条件和使用条件可遵循生产商要求。
培养基的除菌与灭菌
除菌过滤
在培养基选择阶段应考虑其过滤性。由于培养基的特性与药液有
差异，培养基除菌过滤的滤器型号可与产品使用的过滤器不同。
如因颗粒或生物负载较大等原因引起除菌过滤器的堵塞时，可增
加预过滤步骤。
需考虑降低非无菌培养基中细菌和霉菌生长的风险，以避免
微生物生长导致培养基过滤性能降低。针对以上情况应进行风险评估并采取合理应对措施。
湿热灭菌
采用在线灭菌或灭菌釜湿热灭菌方式时，应考虑避
免受热不均匀或灭菌不充分现象。应对该灭菌方式进行风险评估
和验证。
灭菌过程应遵循生产商推荐的灭菌时间和温度的建
议，并对灭菌过程予以确认。确保灭菌后培养基的促生长能力，避免过度灭菌使培养基碳化造成其促生长性能的降低。为避免过
度加热可采用湿热灭菌与除菌过滤联合使用的方式，但均应进行
促生长能力试验。
辐照灭菌
使用辐照灭菌的培养基粉末，应在无菌环境下进行无菌配制等操作。辐照灭菌过程应经验证，并在产品质量报告中体现验证中所用的菌种和剂量等信息。
培养基促生长能力试验
应在无菌工艺模拟试验前及 14天培养后按照现行中
国药典方法对培养基进行促生长能力试验。
促生长能力试验使用的菌种包括：白色念珠菌
（CMCC98001、黑曲毒（CMCC9800B枯草芽胞杆菌（CMCC63501J 金黄色葡萄球菌（CMCC260O3、铜绿假单胞菌（CMCC10104）口生抱梭菌（CMCC64941费。除标准菌株之外，还应考虑加入环境 100CFU,按照中国药典要求培养，以证明培养基能够支持微生物的生长。
其它模拟介质的选择及评价
其它模拟介质的选择
无菌粉末产品及特殊剂型产品，如悬浊液、软膏 /乳膏/乳液/凝胶等，在无菌工艺模拟试验中会使用其它模拟介质，如安慰剂、
、生产工艺及设备选择适当的模拟介质。
模拟介质的流动性应类似于被模拟产品，易于进行灌装/分装等
工艺操作。模拟介质还应具有易于灭菌，无抑菌性，易溶解等特
性