文档介绍：第六章精神神经疾病治疗药
包括:
抗精神病药(antipsychotic drugs):
治疗精神分裂,恢复正常理智。(抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs)
抗抑郁药(Antidepressive drugs):
治疗抑郁症,改善情绪。
抗焦虑药物(Anxiolytic agents):
消除紧张和焦虑。
抗狂燥药物(Antimanic drugs):
治疗情绪过渡高涨。
发展历史
20世纪初,抑郁症的早期治疗,巴比妥类,使意识丧失数日;
1938年,电击,控制癫痫发作,也可减轻抑郁症,至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法;
1928年发现脑中第一个神经递质ACH;
1948年发明碳酸锂,用于抗躁狂,1970年FDA正式通过;
1952年分离到利血平,次年用作镇静药;
1950年代,单胺氧化酶抑制剂开发成功,异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药;
1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用;
1968年Carlsson的研究成果,5-羟色胺再摄取抑制剂,2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市,94年全球最畅销药品第二名;
1954年FDA批准氯丙嗪正式上市;
1954年“神奇的药物”眠尔通,第一棵“摇钱树”;
1961年利眠宁上市,前所未有的成功;
1963年地西泮上市,迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药!
身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现
人类对于镇静药的需求是永无止境的。
第一节抗精神病药 Antipsychotic drugs (抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs)
吩噻嗪类 Phenothiazines
噻吨类 Thioxanthenes
丁酰苯类 Butyrophenones
二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines
苯酰胺类 Benzamides
二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines
氢化吲哚酮类 Hydroindolones
吩噻嗪类药物的结构及作用
由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药
1 吩噻嗪类(Phenothiazines )抗精神病药
失之东隅,收之桑榆。
药名
R1
R2
作用强度
氯丙嗪 Chlorpromazine
N(CH3)2
Cl
1
乙酰丙嗪 Acetylpromazine
N(CH3)2
COCH3
<1
三氟丙嗪 Triflupromazine
N(CH3)2
CF3
4
奋乃静 Perphenazine
Cl
10
氟奋乃静 Fluphenazine
CF3
50
药名
R1
R2
作用强度
三氟拉嗪 Trifluoperazine
CF3
13
硫乙拉嗪(吐立抗) Thiethylperazine
SC2H5
-
甲硫达嗪 Thioridazine
SCH3
½-1
哌普嗪 Pipotiazine
SO2N(CH3)2
美索达嗪 Mesoridazine
SOCH3
①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应;
②立体专属性:B区> C区> A区;
③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体;
吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合:
吩噻嗪类药物的构效关系(97-98)
④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠,两个苯环几乎互相垂直
其它刚性平面结构代替吩噻嗪环,活性下降;
2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度;
2位取代基引起分子不对称性,侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征,因为此构象可与多巴胺部分重叠(固定药物构象,产生优势构象);
⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。
①吩噻嗪环上取代
2位取代增强活性,1, 3, 4位取代活性降低;
2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比,顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH;
2位含硫取代基主要用于止吐。
构效关系