文档介绍：谨以此论文献给我敬爱的导师和所有关心我的人张晓瑜
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答辩委员会成员签字:指导教师签字:弧菀乒甲基化多酚类的设计合成和肿瘤多药耐药抑制活性评价学位论文完成日期:
签字醐贺臧日箱签字日期:加晔,日签字日期:弘,/年∥月易日学位论文作者签名:弓次婺税独创声学位论文版权使用授权书明垫塑直墓丝盂要挂别重明的槔关ㄖ或其他教育机构的学位或证书使本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含未获得用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名:本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,并同意以下⒀S腥ūA舨⑾蚬矣泄夭棵呕蚧顾徒宦畚牡母从〖痛排蹋市论文被查阅和借阅。⒀?梢越宦畚牡娜ú炕虿糠帜谌荼嗳胗泄厥菘饨屑焖鳎梢采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学“中国学术期刊馀贪电子杂志社”用于出版和编入《中国知识资源总库》,授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ导师签字:事项:
甲基化多酚类的设计合成和肿瘤多药耐药钚云兰摘要肿瘤是威胁人类健康的一种严重的疾病。开发低毒高效的新型抗肿瘤药物一直是药物研究领域的热点课题。而化学治疗韵录虺苹是治疗肿瘤主要手段之一。但是因化疗而相继产生的肿瘤细胞多药耐药对化疗的有效率造成巨大威胁。肿瘤的多药耐药堑贾轮琢龌剖О艿闹匾R蛩刂弧肿瘤细胞多药耐药形成机制较多,可以说肿瘤细胞某些膜蛋白的过表达是产生闹饕T颉V饕S隡相关的膜蛋白有三种:堑鞍住⒍嘁┠鸵┫喙蛋白和乳腺癌耐药蛋白。堑鞍捉榈级嘁┠鸵┦荕最重要途径也是研究最透彻的途径。堑鞍捉榈嫉闹琢龆嘁┠鸵┠孀<烈丫腥┪镂适馈5谝淮转剂使用剂量较大且伴有毒副作用被淘汰;第二代逆转剂毒性有所降低且高效广谱但大多影响自身药代动力学参数;第三代逆转剂以非猤孜铩⒏咝У投尽高亲和力、无明显药代动力学改变为主要目标的正在研发中。寻找找新的堑白介导孀<烈丫晌Q芯咳鹊恪<叹涞腜环⑾忠岳矗嘁┠鸵┑结构、功能、作用底物、基因表达及调控方面的研究成为热点。从寻找新型的、安全高效的和特异性的抗肿瘤孀<寥胧侄灾琢鯩进行研究是目前重要的手段,也可以为机理研究和药物研发建立良好物质基础。本课题前期合成了一系列全甲基化嗨莆铩5玫搅礁龌衔锬够高效地逆转堑鞍赘弑泶锶橄侔┠鸵┫。,逆转倍数达到倍。同时课题组首次合成并评价了一系列全甲基化衍生物。其中四个衍生物在ǘ认履孀1妒叽っ髌湮8咝种萍痢本论文以惶堑鞍孜0械悖岷螾—转运的氢键受体原理,并在已有课题组已有高活性化合物的基础上,设计并合成了龆喾永嗷衔铩K铣傻瞿勘昊衔锞N醇南妆ǖ赖男禄衔铮舜殴舱窈椭势籽橹ぁ白、乳腺癌耐药蛋白作为新近发现的岷虾心ぷT说鞍壮易宄稍保赜谄
所合成化合物进行了肿瘤多药耐药三个靶点的逆转活性试验及细胞毒试验。其中化合物抗肿瘤药物紫杉醇联合使用时对堑鞍赘弑泶锏腖细胞系有显著的孀;钚裕淠孀1妒锏搅。在其他两个靶点的活性研究中,合成的化合物均未见明显活性。本论文的具体内容包括:第一对实验室己建立的备路线进行反应改进,产率由%;性试验以及细胞毒性试验,得到猤械愀呋钚缘幕衔对其表现的生物活性进行了初步的活性评价。关键词:多药耐药;堑鞍祝籒嗨莆锬负酥籈
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