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罗一冲普燕芳[摘要]妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的药物治疗目标是缓解瘙痒症状,降低血清总胆汁酸水平,改善肝功能,从而延长孕周和降低不良妊娠结局。临床主要治疗ICP的药物有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松、多烯磷脂酰胆碱、低分子肝素、考来烯***和中药等。本文对ICP的药物治疗研究作一综述。
[关键词]妊娠期肝内胆汁淤积症;药物治疗;肝功能异常
[中图分类号][文献标识码]B[文章编号]1674-4721(2014)02(c)-0194-03
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)是一种严重的妊娠期并发症[1-2],常发生于妊娠中晚期,临床上以皮肤瘙痒为首发症状,进而出现黄疸,血清学上表现为肝内胆汁淤积的指标异常,产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复,预后良好。ICP的发病机制不明[3-4],认为其与遗传、激素和环境因素相关,最终导致了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境,易诱发胎儿宫内窘迫、早产、围生儿死亡等不良结局。现对临床上治疗ICP的主要药物作一综述,以期为临床提供有用信息。
1药物治疗
ICP的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则[1]。目前,尚无一种药物能治愈ICP(应权衡获益与风险),疗程一般为15d[5]。
美国食品药品监督管理局(FDA)将熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)列为妊娠期B级药物,可用于治疗妊娠中晚期ICP患者,目前推荐作为ICP治疗的一线药物,推荐剂量[1-2,6]为:10~20mg/(kg·d),分3次口服,~;临床研究剂量范围较大[8~25mg/(kg·d)],但大剂量UDCA[20~25mg/(kg·d)]的使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实[7]。UDCA对ICP的作用是多方面的,临床研究发现的主要作用[8]:细胞保护作用(抗细胞凋亡、抗氧化应激)、促进胆汁分泌作用、改善母儿间胆汁酸及胆红素的转运、降低孕激素硫化代谢产物、免疫调节作用和改善心肌功能。最新的荟萃分析[9]明确了UDCA对母儿的益处和安全性,UDCA的使用不仅能减轻孕妇的临床表现(减轻瘙痒、降低丙氨酸氨基转移酶和血清总胆汁酸),而且可降低医源性早产、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿的重症监护。
腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)是中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗ICP的药物,国内推荐作为二线用药或联合治疗,推荐剂量:静脉滴注1g/d(根据病情甚至可达2g/d),口服给药1~2g/d,尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响。王涛等[10]所进行的荟萃分析显示,SAMe用于治疗ICP可以改善某些妊娠结局,如降低剖宫产率、延长孕周、增加新生儿体重等。近年来有研究报道[11],SAMe联合UDCA治疗重度ICP比单用SAMe更安全有效。
ICP患者血清肝酶水平升高而其他指标无异常时,在降胆酸治疗基础上可使用护肝药物。江庆霖等[12]报道,静脉滴注SAMe(1g)与多烯磷酯酰胆碱(930mg)联合治疗比单用SAMe(1g)更能改善ICP患者的生化指标和妊娠结局,更能提高ICP患者的疗效和围生儿的生存质量。使用多烯磷脂酰胆碱时应注意,注射剂型中含有辅料苯甲醇,又名苄醇,主要应用于环氧树脂及涂料领域,具有麻醉、镇痛等功能而作为医药针剂的溶剂使用[13],不良反应不可忽视。苯甲醇的不良反应报道较多,主要有以下几种[14]:①溶血作用;②对中枢神经系统的毒性:如头昏、头痛、记忆力减退和手足发麻等;③对新生儿的毒性:新生儿由于血-脑脊液屏障不健全,肾小球滤过率低,且缺乏相关代谢药酶及甘氨酸,会延缓苯甲醇及其中间代谢产物的代谢,从而产生中毒,甚至死亡;④注射区发生硬结;⑤臀肌挛缩并发症。由于苯甲醇的不良反应问题,CFDA曾发文加强管理和组织检查含苯甲醇的注射液说明书[15-16],要求凡处方中含苯甲醇的注射液和使用苯甲醇作为溶媒的注射剂,其说明书上必须明确标注“禁止用于儿童肌内注射”。ICP患者特殊的病理生理条件,更应注意苯甲醇的不良反应,苯甲醇可能穿过胎盘,对母儿产生不利影响,建议多烯磷脂酰胆碱使用口服制剂。
地塞米松在改善症状、生化指标和妊娠结局方面疗效不确切。李丽等[17]研究报道,地塞米松不改善ICP患者的临床表现(皮肤瘙痒、胆汁淤积)和胎儿不良预后,对胎儿垂体-肾上腺功能存在近期影响,可引起胎儿肾上腺功能减退和低血糖,提出不宜成为治疗ICP常规用药的观点。临床主要应用于妊娠34周前,估计在7d之内可能发生早产的ICP患者,或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟者,推荐剂量:6mg/次,肌内注射,每12小时1次,共4次[1-2]。孕期单疗程地塞米松促进胎肺成熟是安全有效的,多疗程对新生儿近远期有不良影响。刘建西等[18]研究报道,经腹羊膜腔内推注地塞米松促胎肺成熟是一种简便、可行、安全和有效的方法,是妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)孕妇促胎肺成熟的最佳选择,但对母体及围生儿无不良影响。任华等[19]研究则认为,并非所有GDM都需常规行羊膜腔穿刺术注射地塞米松,如孕龄准确、血糖控制理想的孕37周后择期剖宫产术前。
FDA将肝素列为妊娠期C级药物,而低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)列为B级。LMWH不仅具有肝素的特点,而且其平均分子量小,半衰期更长,生物利用度更高,抗凝作用可预测,无需严密监测凝血参数,安全性和有效性更优。有研究发现,ICP孕妇血浆肝素水平明显低于正常孕妇,LMWH的使用可补充内源性肝素的不足,治疗ICP的可能机制为[20]:调节激素与细胞因子平衡、通过抗凝作用改善微循环和调节免疫功能。冯云等[21]通过对比LMWH(静脉滴注1250IU/d,5d/疗程)与SAMe(静脉滴注1g/d,7d/疗程)治疗ICP发现,LMWH能缓解ICP患者的症状,改善肝功能。还有不少研究报道了LMWH(皮下注射)联用常规治疗的有效性和安全性[22-23]。***
考来烯***是一种强碱性阴离子交换树脂,口服后能减少胆汁酸的重吸收和肠肝循环,同时增加胆汁酸的排泄,从而降低血清胆汁酸水平,推荐剂量:8~16g/d[24],可分2~3次服用。考来烯***影响脂溶性维生素的吸收,可导致脂肪痢或由于维生素K的吸收减少而使母儿产生出血风险[7],且其疗效不及UDCA[9],目前不作为一线治疗。
有研究认为[25],目前尚无证据证明中药治疗ICP无效或有害,中药优势为成本相对较低。但是大量研究[26-28]显示,中药治疗ICP是有益的,如丹参制剂、菌陈制剂等。一项前瞻双盲的临床研究显示[29],中药汤剂(辨证施治)组方与西药联用治疗ICP较单用西药治疗能明显改善临床经过,延长孕周,降低剖宫产率和改善围生结局。
2结语
ICP被列为高危妊娠,保肝、利胆和降酶的药物治疗选择需十分谨慎,应结合患者的疾病特点,考虑用药的安全性、有效性及可获得性,权衡利弊,尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则。UDCA是目前治疗ICP最安全和有效的药物[9],国内外相关指南[1-2,6]推荐:首选UDCA,次选SAMe或联合治疗(UDCA不能在妊娠前3个月服用,早期ICP患者的药物治疗可选择SAMe),对于地塞米松为有条件性使用。在此基础上,若血清肝酶水平升高而其他指标未见明显异常者,可使用护肝药物,但应兼顾安全性,如多烯磷脂酰胆碱注射剂型中的苯甲醇可能产生的不良反应,而应选用口服剂型。由于考来烯***的安全性和有效性的问题,目前不作为一线治疗;而LMWH、中药等的使用尚未形成共识,需大量研究阐明其机制,证实其有效性和安全性。ICP的治疗是一个综合过程[30-32],临床上应根据胆汁酸水平对ICP进行分级而选择恰当的治疗方案,注意GDM及先兆子痫与ICP的相关性以便采取积极的治疗措施,并且重视对胎儿的监测。
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