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【作者单位】: 贵阳医学院学院门诊部刘小雨
【摘要】:腹膜表面仍是结直肠癌患者治疗中一个重要的薄弱环节,尽管新的化疗药物和联合用药方法不断应用,但对提高生存率的效果格外有限。腹腔化疗是一种有吸引力的治疗结直肠癌腹膜转移的方法,术后早期帮助腹腔化疗是结直肠癌切除术后值得接受的手段。
【关键词】 腹腔化疗
   腹腔化疗(intraperitonealchemotherapy,IPC)是区域性化疗的一个重要措施,具有高选择性区域化疗特点,现已经广泛应用于结直肠癌术后帮助治疗,在临床应用中消灭了一些并发症,本文就相关并发症及其防治问题作一综述。
近年来,结直肠癌的发病率在我国呈逐年上升趋势。手术为结直肠癌的首选治疗方案。虽然近二、三十年来手术方式不断改进,但5年生存率仍未见明显提高,根治术后仍有半数患者5年内消灭局部复发和(或)远处转移,常见的复发和转移部位依次是切除部位、腹膜表面和肝。
给药方式相关并发症
感染 置管所致感染包括腹腔感染和腹壁感染,其发生率与置管方式亲密相关。腹腔化疗有长期留置导管及单次穿刺两种方法,
文献报道[1]长期留置导管易消灭感染、肠穿孔,并发症高达67%,只有58%患者可坚持完成化疗疗程,单次穿刺的并发症仅19%。目前国内外[2]均大多接受腹腔内一次性穿刺置管方式:接受静脉穿刺导管行腹腔穿刺,后置入硅胶管,行腹腔化疗,疗程结束后拔管,削减了感染发生率。争辩表明[3]:置管期间预防性应用广谱抗生素可以防止放置导管可能引起的局部感染,放置导管时避开吻合口,可以避开逆行感染的发生。化疗期间发生感染时应准时拔除导管,协作静脉使用广谱抗生素及养分支持,必要时行手术治疗。
  导管堵塞、脱落[3,4] 导管堵塞的主要缘由包括输注高浓度、粘性液体后未准时冲管或冲管不完全,封管方法不正确。为保持导管通畅,首先应按时更换输液器、肝素帽。其次要准时冲管,把握正确的冲管、封管方法。冲管时留意压力及速度,接受脉冲方式注入生理盐水正压封管,退针时应持续推注封管液,以保证导管内的正压状态,防止血液回流引起导管堵塞。对于发生导管堵塞的患者,可用尿激酶稀释液溶栓抽吸治疗,切不行强行推注药物。导管脱落常因放置时间长及腹腔渗液导致固定贴粘性下降,导管随体位变动滑脱。腹腔无渗液的状况下可赐予更换固定贴,若渗出较多赐予准时更换或将导管外露部分与皮肤缝合固定,置管固定时留在体外的部分应呈“S”形,勿呈直线固定,以减轻导管的张力。化疗泵置入后导管不畅或堵塞常由于导管末端放置不当,固定导管的丝线结扎过紧,或长期未注入抗凝剂引起。因此术中导管放置深度要适宜,固定导管的结扎线不宜过紧,术后定期注入肝素稀释液作“肝素封闭”以防止堵塞。
  腹部局部淤斑与皮下出血 晚期结直肠癌患者,由于长期养分不良、贫血及血小板削减,凝血机制差,穿刺时腹部常有淤斑或皮下出血。置管时应留意部位的选择:文献报道[4]在左下腹与脐连线外1/3穿刺,不会伤及较大血管,若针刺偏内,可能损伤腹壁下动、静脉,若发生皮下血肿,应拔出穿刺针,局部加压包扎,同时予以热敷可促进血肿吸取。
    药物外渗 行腹腔化疗时假如导管部分或完全未进入腹腔即开头给药,可致使药液注入腹壁,引起局部坏死等一系列严峻的不良后果。%~%[5]。常见的处理方法包括:
    非药物处理[6]
   (1)一般处理 在药物外渗的48h内,应抬高受累部位,以促进局部外渗药物的吸取。
   (2)冷敷 可减轻蒽环类抗癌药、紫杉醇、氮芥、阿霉素等所致皮损。可用冰袋间断冷敷外渗处皮肤24~48h,蒽环类抗癌药物外渗后禁用热敷。
   (3)热敷 热敷适合于植物碱类抗癌药物的外渗,如长春新碱、长春花碱、异长春花碱,外渗局部冷敷会加重其毒性。
    药物处理
   (1)透亮 质酸酶 适用于植物碱类,如长春新碱、紫杉醇外渗。用法:用生理盐水稀释透亮 质酸酶配成150u/ml制剂,于外渗部位皮下多次注射150~900u,数小时后重复注射[7]。
   (2)硫代硫酸钠 可用于高浓度顺铂外渗。用法:用4ml的10%硫代硫酸钠与5ml注射用水混合,,可重复给药[7]。
   (3)二***亚砜 Bertelli等[8]进行的一项前瞻性争辩表明:二***亚砜可以预防多种化疗药渗出后溃疡的发生,可用于蒽环类、丝裂霉素、顺铂、异环磷酰***和***脲嘧啶等药物外渗。用法:每次50%~90%的二***,每6~8小时1次,连用7~14d,局部的二***亚砜让其自然干燥,不行用纱布掩盖。董桐俊等[9]争辩也表明:99%二***亚砜在外渗部位局部应用,每6小时1次,连用14天,有效率可以达到100%。
   (4)右雷佐生 是一种平安、有效的心脏爱护药,在很多国家已得到批准用于降低蒽环类药物引发的心脏毒性,后来的争辩发觉该药对于蒽环类药物渗出的治疗有很好的效果。Langer等[10]争辩表明:右雷佐生对于蒽环类药物渗出所致的溃疡有很好的治疗效果,降低了外渗区手术干预率。
   (5)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF) Nagi等[11]使用GMCSF治疗一个阿霉素外渗导致皮肤溃疡(溃疡面约7cm×2cm)的患者取得良好效果,将GMCSF300μg(10ml,30mg/L)注射到溃疡的边缘,起初2周每周3次,以后2周每周2次,治疗后溃疡面肉芽组织、溃疡边缘皮肤上皮组织生长良好,并进行了Ⅱ期缝合,溃疡面痊愈,避开了皮肤移植。
    外科处理 进行外科手术处理的时间没有精确 的标准,大多数国外学者[12]建议首先保守治疗,但假如药物渗漏范围较大、患者有严峻苦痛或者渗动身生1到3周后病变部位无愈合倾向,则有必要行清创、植皮等治疗。核磁共振检查及荧光素注射加紫外线照射法可以挂念推断外渗范围,用于确定手术范围。
 2 化疗药物相关性并发症
    胃肠道毒性反应
    恶心、呕吐 较为常见,化疗药物能刺激肠壁嗜铬细胞释放5HT3以作用于小肠的5HT3受体,激活延脑呕吐中枢,引起恶心、呕吐。殷凯生等[13]争辩认为格拉司琼加甲氧***普***及地塞米松用于预防和把握含顺铂联合化疗所致的恶心、呕吐,疗效优于单用格拉司琼(尤其在化疗第3~4天),且可削减格拉司琼的用量。钱科卿等[14]临床争辩表明欧必亭和枢复宁能高选择地抑制5HT3受体,具有较强的止吐作用;但是欧必亭在血液中的半衰期达8~40h,~13倍,每天只需使用1次即可。同时,化疗期间的饮食调整也是一个重要方面,进食高热量、高蛋白、高维生素、低脂肪软食,避开油腻性食物可较少恶心、呕吐的发生率。恶心、呕吐的缘由还受多种心理因素的影响,有文献报道[15]语言示意可显著降低顺铂所致的化疗性呕吐。
    腹痛与腹胀 化疗液的多少与药效的发挥及腹胀发生率亲密相关。国外学者[16]认为,腹腔化疗要求大容量灌注,~2L为宜,既可以达到“腹腔浴”的浓度,同时具有防止腹腔渗出物形成癌细胞爱护层的流体动力学优势,国内多按此容量进行。临床争辩表明[17]:可以通过转变给药挨次、加温等方式可削减腹痛、腹胀的发生:①化疗药物挨次:先注入生理盐水,然后用生理盐水+化疗药物灌注,降低了药物浓度,削减对腹膜的刺激;②药物灌注之前应先加热(37~42℃),一般先加热再加药,防止因加热引起药物不良反应的发生,这时液体温度与体温基本相像,可以降低患者不适感;③局部化疗结束后嘱患者多翻身活动,膝胸卧位,使化疗药物与腹腔内组织接触面积增加以达到更好的治疗目的,并削减局部刺激。
    腹泻与便秘 化疗期间可消灭腹泻,在化疗开头时同时使用肠道黏膜爱护剂思密达及收敛止泻药物易蒙停、参苓、白术散,可有效防止腹泻的发生。化疗后经常消灭腹泻与便秘交替现象,同时由于部分化疗后患者消灭肝功能损害,因此不适用肥皂液灌肠[18]。而开塞露是一种中性偏酸润滑软化大便药,又是一种轻度刺激性泻药,开塞露联合生理盐水灌肠能较好地治疗化疗所致便秘[19]。
    骨髓毒性反应 化疗后通常消灭白细胞削减,尤其是粒细胞下降,随着剂量的增加,血小板、红细胞也受到不同程度的影响。文献报道[20]胸腺肽能提高机体免疫力,能明显减轻化疗的毒副反应,尤其有助于预防骨髓抑制。如白细胞低于正常,准时用升白细胞药:鲨肝醇、巨噬细胞集落刺激因子皮下注射,持续7~10d,必要时可赐予成分输血[18]。
 泌尿系毒性反应 环磷酰***、丝裂霉素、顺铂等均有肯定的泌尿系毒性,导致少尿、蛋白尿及管型尿,重者致中毒性膀胱炎及急性肾小管坏死。防治措施包括[21]:化疗前1d开头水化,每日补液3000~4000mL,化疗期间每日尿量应>2500mL,化疗的同时经静脉赐予硫代硫酸钠解毒,从而减轻顺铂对肾小管的损害,鼓舞患者多饮水并赐予利尿剂,以降低膀胱内药物的浓度,削减膀胱炎的发生率。JohnH等[22]大量的资料证明,氨磷汀(Amifostine,又称WR2721)是一种广谱的选择性细胞爱护剂,预防性使用不仅能降低顺铂的肾毒性,还可以提高顺铂的治疗效果。
    神经系统毒性反应[23] 草酸铂最常见的毒副反应,其发生率几乎100%,表现为肢端麻木、针刺样苦痛、肌肉痉挛,重致喉痉挛,危及生命。其预防措施包括:留意保暖,用药后3d内避开寒冷刺激,勿进冷食,勿用冷水刷牙、洗脸。症状轻者经热敷后可渐渐缓解,症状重者可适当应用地塞米松和阿司匹林。用药前应备好气管切开包置于患者床头以便发生喉痉挛时备用。
 硬化性腹膜炎 又称小肠禁锢症。Molloy等[24]观看发觉:反复腹腔内化疗几乎均可形成腹腔粘连和腹膜纤维化。其中约有6%~13%可发生粘连性肠梗阻。其诊断标准包括:曾有过多次腹腔化疗史;有明显的肠梗阻表现;查体发觉腹部质地坚韧或发硬如板状;腹部CT表现为病变区域肠壁水肿增厚,边界不清;排解恶性肿瘤腹腔转移和粘连性肠梗阻。临床表现为慢性不全性肠梗阻,伴重度养分不良。腹腔灌注完化疗药后赐予温生理盐水冲洗,同时注入利多卡因、地塞米松、山茛菪碱,适当降低药物浓度,并嘱患者灌注后变换体位可降低此症发生率。OgeA等[25],可避开大剂量酸性5Fu应用后产生的腹膜炎。黎介寿等[26,27]争辩认为:及早进行全肠外养分支持是治疗的关键,除禁食外,加用生长抑素有助于减轻肠腔积液及肠壁水肿,不仅促使梗阻缓解,而且并发症少。池畔等[28]报道于术后2周行腹腔化疗,通过对比发觉联合化疗使广泛性粘连性肠梗阻的发生率达25%,且多发生在2个疗程之后,经手术证明原有种植灶已消逝,故建议将原6个疗程腹腔化疗改为2个疗程。对于保守治疗无效的粘连性肠梗阻,予以行肠排列及内支撑管固定术后治愈,疗效满足。有文献[29]报道选择合适的病例行腹腔镜肠粘连松解术,也可获得良好治疗效果。
3 其他并发症
    口腔黏膜病变 预防口腔溃疡和口腔炎的发生,应加强口腔护理,每日予5%的碳酸氢钠,%的过氧化氢溶液交替漱口。国外报道蒸馏水漱口具有较好的预防作用[30]。冷开水漱口也能有效地预防和治疗化疗后所致的口腔炎。发觉口腔真菌感染时用3%苏打水、制霉菌素漱口。若有溃疡形成可在漱口液中加利多卡因或局部擦利多卡因,以便让患者进食,削减苦痛[31]。
    脱发 化疗导致脱发常发生在用药后1~2周,2个月内最为显著,一般停药后头发会再生,需向患者说明,以消退不良心理刺激。化疗期间用冰帽局部降温可以防止药物循环到毛囊,对脱发有预防作用,严峻者可考虑试用生发精等中成药制剂。
    免疫抑制 OgeA,池畔[25,32]等争辩表明:5Fu能抑制机体的体液免疫与细胞免疫,以细胞免疫抑制较重,联合左旋咪唑可以提高机体细胞免疫功能。杜卫东[33]等临床争辩认为:接受腹腔化疗式对老年结直肠癌病人的细胞免疫功能的影响较小,由于有效的化疗可以削减肿瘤的负荷,从而缓解由肿瘤细胞直接诱导的免疫抑制,有利于病人的免疫状况的改善。目前生物反应调整剂及免疫制剂的应用,作为继获性细胞免疫治疗的一种手段,已成为治疗恶性肿瘤的重要方法,使患者的免疫功能增加,进一步提高了腹腔化疗的疗效。
   目前结年肠癌术后腹腔化疗显示了肯定的治疗效果,但是如何更有效地接受个体化用药原则,如何预防和降低并发症的发生以及如何提高患者治疗依从性,仍是临床争辩重点。随着新的抗肿瘤药物应用于临床及综合治疗概念的深化人心,信任这一技术的应用必将对大肠癌的治疗产生新的深远影响,让更多的患者受益。
【参考文献】
[1][J].中国内镜杂志,2009,7(5):37.
[2]杜卫东,[J].大肠肛门病外科杂志,2009,11(1):1315.
[3]LangerSW,[J].CancerChemotherPharmacol,
2008,57(1):125128.
内容总结
(1)结直肠癌术后腹腔化疗并发症及其防治
【作者单位】: 贵阳医学院学院门诊部刘小雨
【摘要】:腹膜表面仍是结直肠癌患者治疗中一个重要的薄弱环节,尽管新的化疗药物和联合用药方法不断应用,但对提高生存率的效果格外有限
(2)常见的处理方法包括:
    非药物处理[6]
   (1)一般处理 在药物外渗的48h内,应抬高受累部位,以促进局部外渗药物的吸取