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专利名称:作为抗抑郁药的异噁唑啉衍生物的制作方法
技术领域:
本发明涉及具有抗抑郁活性和/或抗焦虑活性和/或体重控制活性的取代的异噁唑啉衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物,以及它们作为药物的用途,尤其是用于治疗抑郁症、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的压力相关性病症和包括神经性厌食症和贪食症的体重疾病的药物的用途。
本发明还涉及具有抗抑郁活性和/或抗焦虑活性和/或体重控制活性的取代的异噁唑啉衍生物与抗抑郁药、抗焦虑药和/或精神抑制药的新颖组合。
表现出抗抑郁活性的四氢萘和1,2-二氢化茚衍生物可从EP-361577B1公知。这些化合物除具有的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性外,还属于典型的单***再摄取抑制剂,而且它们表现出抗抑郁活性但没有镇静作用。
现有技术与这些化合物相关的问题是,这种化合物会产生相当多的副作用,如恶心、兴奋、心跳加速和性功能降低。此外,它需要较长时间(尤其是3-4周)才开始起作用。
本发明的目的是提供具有抗抑郁药和/或抗焦虑药和/或体重控制活性的新颖的化合物衍生物,尤其是没有上述缺点的化合物。
本发明涉及通式(I)的新颖的异噁唑啉衍生物它们的药物上可接受的酸或碱加成盐,它们的立体化学异构体,其中
X为CH2、N-R7、S或O;R7选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、烷氧基羰基和一烷氨基羰基和二烷氨基羰基,苯基和烷基非必须地用一个或多个卤素原子取代;
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、***基、卤素、OSO2H、OSO2CH3、苯基、苯烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃基氧基、烷羰基氧基、烷基硫代基、烷氧基烷羰基氧基、吡啶基羰基氧基、烷羰基氧烷氧基、烷氧基羰氧基、链烯基氧基、链烯基羰氧基和一烷氨基烷氧基和二烷氨基烷氧基,烷基和芳基非必须地用一个或多个羟基或卤素原子或氨基取代;或R1和R2可一起形成选自-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-和-O-CH2-CH2-O-的二价基-R1-R2-;a和b是不对称中心;(CH2)m是m个碳原子的直烃基链,m为1-4的整数;Pir为通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何一个非必须地取代的基团其中每个R8相互独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、***基、卤素和烷基;n为1-5的整数;R9选自氢、烷基和甲酰基;和R3代表非必须地取代的芳族碳环的或杂环的环体系与非必须地取代的和部分或全部氢化的1-6个原子长的烃基链一起,其中所述环体系与Pir基连接且可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子。
更具体的,本发明涉及根据通式(I)化合物,其中R3为根据通式
(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的任何一个基团
其中d为单键而Z为选自-CH2-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-C(=N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(=O)、-NH-和-SH-的二价基;或d为双键而Z为式=CH-或=C(烷基)-的三价基;A为5元或6元芳族碳环或杂环环,选自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基和异噁唑基;P为0-4的整数;Q为0-7的整数;R4选自氢、烷基、苯基、联苯基、萘基、卤素和***基,烷基和芳基非必须的用一个或多个羟基或卤素原子或氨基取代;R5等于R4;或R4和R5一起形成选自-CH2-、=CH-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-、-NH-、=N-、-S-、-CH2N(烷基)-、-CH=N-、-CH2O-和-OCH2-的二价基-R4-R5-;每个R6相互独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、***基、卤素、羧基、烷基、苯基、烷氧基、苯氧基、烷羰基氧基、烷氧基羰基、烷基硫代基、一烷氨基和二烷氨基、烷基羰基氨基、一烷氨基羰基和二烷氨基羰基、一烷氨基羰基氧基和二烷氨基羰基氧基、一烷氨基烷氧基和二烷氨基烷氧基,烷基和芳基非必须地用一个或多个羟基或卤素原子或氨基取代;或两个相邻的R6可一起形成选自-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(=O)-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=N-、-CH=CH-N=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH-CH=
CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(=O)-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基-R6-R6-;和R10选自氢、烷基、苯烷基和苯基。
优选的,本发明涉及其中X=O或NH;R1和R2均为烷氧基;m=1;Pir为根据通式(IIa)的基,其中R8为氢且n=4;R3为根据通式(IIIb)的基,其中Z为=CH-,d为双键,A为苯环,R4为烷基和R10为氢的那些化合物。
更优选的,本发明涉及其中X=O;R1和R2均为甲氧基;m=1;Pir为根据通式(IIa)的基,其中R8为氢且n=4;R3为根据通式(IIIb)的基,其中Z为=CH-,d为双键,A为苯环,R4为***和R10为氢的化合物。
在本申请书的范围中,烷基指带有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基,例如***、乙基、丙基、丁基、1-***丙基、1,1-二***乙基、戊基、己基;或烷基指带有3-6个碳原子的环状饱和烃基,例如环丙基、***环丙基、环丁基、环戊基和环己基。卤素属于***、***、溴和碘。非必须的用一个或多个卤素原子取代的烷基是例如多卤烷基,例如二******和三******。
药物可接受的盐定义为包含根据通式(I)化合物能形成的治疗活性的无毒加成盐。所述盐可通过用合适的酸处理根据通式(I)化合物的碱来获得,所述酸是例如无机酸,如氢卤酸,尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、***和磷酸;有机酸如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、***酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和
pamoicacid。
含有酸性质子的通式(I)化合物还可以通过用合适的有机和无机碱处理而转化成它们的治疗活性的无毒金属加成盐或***加成盐。合适的碱盐包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐,尤其是锂、钠、钾和钙盐;与有机碱的盐,如benzathine、N-***-D-葡糖***、hybramine盐;以及与氨基酸的盐,所述氨基酸的例子如精氨酸和赖氨酸。
相反,所述盐形式可通过用合适的碱或酸处理而转化成游离形式。
用于本申请书的范围的术语“加成盐”还包括通式(I)化合物以及它们的盐能形成的溶剂化物。这种溶剂化物是例如水合物和醇化物。
通式(I)化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些通式(I)化合物,尤其是其中哌嗪基的一个或多个氮被N-氧化的那些N-氧化物。
上文所用的术语“立体化学异构体”指通式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指出,化合物的化学表达式均指所有可能的立体化学异构体的混合物,所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更具体的,立体性中心可具有R-或S-构型;二价环状
(部分地)饱和基上的取代基可具有顺式构型或反式构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z-立体化学。通式(I)化合物的立体化学异构体显然包含在本发明的范围内。
根据CAS命名法,当分子中存在两个公知的绝对构型的立体性中心时,用R或S描述符标识(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)最小编号的手性中心(参考中心)。第二个立体性中心的构型用相对的描述符[R*,R*]或[R*,S*]表示,其中R*始终确定为参考中心,而[R*,R*]指具有相同手性的中心,[R*,S*]指手性不同的中心。例如,如果分子中最低编号的手性中心具有S构型且第二中心为R构型,立体描述符用S-[R*,S*]表示。如果采用“α”和“β”在具有最低环数的环体系中的不对称碳原子上最高优先级取代基的位置始终任意地处于由该环体系确定的平均平面的“α”位置。该环体系中的其他不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置(通式(I)化合物中的氢原子)相对于参照原子上的最高优先级取代基的位置而言,如果它在由该环体系确定的平均平面的相同一侧就称为“α”,或如果在由该环体系确定的平均平面的另一侧就称为“β”。
通式(I)化合物和某些中间体的结构中具有至少两个立体中心,在通式(I)中分别表示为a和b。由于该合成路径后接着进行三环体系的合成,那两种不对称中心a和b的构型就预先确定,使得中心
a的相对构型为S*,而中心b的相对构型为R*。
本发明还包括本发明的药物活性化合物的衍生物化合物(通常称为“前药”),它们在体内降解产生本发明化合物。前药在靶受体上的活性通常(但不总是)低于它们降解成的化合物。当所需化合物具有使其给药困难或无效的化学或物理性能时,前药就特别有用。例如,所需化合物可能很难溶解,也可能很难通过粘膜上皮,或可能具有不理想的短血浆半衰期。有关前药的进一步讨论可参见Stella,“Prodrugs”,DrugDeliverySystems,1985,-176,和Drugs,1985,29,-473。
根据本发明的药物活性化合物的前药形式通常为根据通式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体,以及其带有酯化的或酰***化了的酸基的N-氧化物形式。这种酯化的酸基包括通式-COORx的基,其中Rx为C1-6烷基、苯基、苄基或以下基之一酰***化了的基包括通式-CONRyRz的基,其中Ry为氢、C1-6烷基、苯基或苄基,Rz为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
本发明的带有氨基的化合物可用***或诸如甲醛的醛衍生,形成曼尼期碱。该碱将在水溶液中以第一级动力学水解。
用下文所述方法制备的通式(I)化合物可合成对映异构体的外消旋混合物形式,可根据现有技术公知的拆分方法互相分离。通式
(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构体盐型。所述非对映异构体盐型随后通过例如选择性或分级结晶而分离,并通过碱处理而放出对映异构体。通式(I)化合物的对映异构体型的作为选择的分离方法涉及采用手性固定相的液相层析法。所述纯立体化学异构体还可衍生自合适原材料的相应的纯立体化学异构体,条件是该反应立体专一地发生。如果需要专一的立体异构体,优选的是所述化合物通过立体专一的制备方法合成。这些方法有益地采用纯对映异构体原材料。
本发明化合物惊人地具有选择性5-羟色***(5-HT)再摄取抑制剂活性,并具有额外的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性,以及表现出强抗抑郁活性和/或抗焦虑活性和/或体重控制活性,而没有镇静作用。此外,由于本发明化合物具有选择性5-羟色***(5-HT)再摄取抑制剂活性,以及α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性,因而还适于治疗和/或预防其中单独一种活性或所述活性结合能够具有治疗用途的疾病。具体而言,本发明化合物适于治疗和/或预防以下疾病·中枢神经系统病变,包括·情绪异常,具体包括主要抑郁性病变、具有或不具有以下特征的抑郁症精神病、紧张症、忧郁症、产后发作的非典型特征,以及在反复发作的情况下,具有或不具有季节性形态、心境恶劣病变、两极化I型病变、两极化II型病变、循环精神病、再发性短暂抑郁性病变、混和的情感性病变、未具体指明特征的两极化病变、由于一般医学病症引起的情绪异常、物质诱发的情绪异常、未具体指明特征的情绪异常、季节性情感异常以及月经前烦躁症。
·焦虑症,包括恐慌症、空室恐怖症、未出现空室恐怖症的恐慌症、没有恐慌症病史的空室恐怖症、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫观念-强迫行为性病变、创伤后压力病变、急性压力病变、普遍化焦虑症、一般医学病症引起的焦虑症、药物诱发的焦虑症,以及未具体指明特征的焦虑症。
·与抑郁和/或焦虑有关的压力相关病变,包括急性压力反应、调节性病变(短暂抑郁性反应、长期抑郁性反应、混和的焦虑和抑郁反应、具有显著的其他情绪障碍的调节性病变、具有显著的行为障碍的调节性病变、具有情绪与行为的混和障碍的调节性病变、具有其他具体的显著症状的调节性病变)以及对于严重压力的其他反应。
·痴呆症、健忘症以及未具体指明特征的认知障碍,特别是由于退化性病变、损伤、创伤、感染、血管病变、***、缺氧、维生素缺乏或内分泌紊乱引起的痴呆症,或由于酒精或维生素B1缺乏等其他原因引起的健忘症,由于单纯疱疹性脑炎和其他边缘性脑炎引起的双侧耳页损伤,缺氧/低血糖/严重痉挛和手术后继发的神经元损害,退化性病变,血管病变或第III脑室周边的病变。
·由于其他医学病症导致的认知力受损引起的认知紊乱。
·人格异常,包括患妄想狂的人格异常、精神分裂症样人格异常、分裂模式型人格异常、拒绝社交型人格异常、边缘型人格异常、演戏状人格异常、自恋型人格异常、回避型人格异常、依赖型人格异常、强迫性神经症型人格异常,以及未另外具体指明的人格异常。
·各种原因引起的情感分裂症,包括躁狂型、抑郁型、混和型情感分裂症;妄想狂型、无组织型、紧张型、无差别型和残余型精神分裂症;精神分裂症、情感分裂症、妄想症、暂时性精神病、共通型精神病、物质诱发型精神病,以及未具体指明其他症状的精神病。
·运动不能症、运动不能-僵直症候群、运动障碍和药物诱发型帕金森氏症、图雷特综合征及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵孪、抽搐以及肌紧张不足。
·注意力缺乏/多动症(ADHD)·帕金森氏症、药物诱发的帕金森氏症候群、脑炎后发生的帕金森氏症候群、渐进性核上瘫痪症、多重系统萎缩症、脑皮质基底变性症、帕金森氏症候群-ALS痴呆综合症,以及基底神经节钙化症。
·早老性痴呆症,包括早发性和晚发性,具有情绪抑郁。
·痴呆症和心智迟钝的行为障碍和举止异常,包括不安和激动。
·锥体外束运动异常。
·唐氏综合征(Down’s)。