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化学合成药物的不断增加,有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。
妊娠期用药的情况普遍存在,知情/不知情/主动/被动。
烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。
妊娠期中药的应用
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典型事例〔Ⅰ〕
Thalidomide反响停:
镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用,孕妇为用药对象之一。
肢体缩短合并或完全缺失。
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典型事例〔Ⅱ〕
DiethylstilbestrolDES己烯雌酚
50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产,量达1-300mg/日。
1953年已有研究证明其无效性。
60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生***腺病及***透明细胞癌〔6-27%〕。
1971年FDA禁止使用。
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一、妊娠期药代动力学特点
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妊娠期药物的吸收
药物口服时,生物利用度与其吸收相关。
妊娠期雌孕激素分泌增多,胃酸分泌减少,胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减弱,弱酸性口服药物的吸收延缓,峰值后推、偏低。
肠腔内pH值升高,有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。
***丙嗪在肠壁代谢,小肠停留时间延长,吸收减少
早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。
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妊娠期药物的吸收
妊娠期心输出量增加37%,生理性肺通气过度,肺潮气量增加,吸入性药物如***的吸收加快并增多
皮肤、粘膜的局部毛细血管开放,血流增加,皮肤用药透皮吸收加快,滴鼻给药、经***黏膜吸收的药物吸收加快和增多。
硬膜外腔更多血管形成,硬膜外腔给药可加速吸收
妊娠晚期,下肢血液回流不畅,影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效,应采用静脉注射。
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妊娠期孕妇血容量约增加40%~50%,血浆增加多于红细胞,血液稀释,心排出量增加,体液总量平均增加8000ml,故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女妊娠末期脂肪积贮10kg,脂溶性药物分布容积增大
妊娠期药物的分布
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药物与蛋白结合
生理性血浆白蛋白下降5-10g/L,使药物分布容积增大。
很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据,游离型药物比例增加,使孕妇药效增高。
非结合型增加的常用药物有:***,苯妥英钠,苯巴比妥,地塞米松、利多卡因等。
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妊娠期药物的代谢
妊娠期高雌激素水平的影响,使胆汁郁积,药物从肝去除速度减慢;
妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化:茶碱代谢受抑制
妊娠期间胎盘分泌孕***:苯妥英钠等药物羟化过程加快
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妊娠期药物的排泄
孕妇心搏出量和肾血流量的增加,肾小球滤过率增加约50%,主要从尿中排出的药物,从肾排出的过程加快:硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、***、碳酸锂等。
晚期和妊高症患者肾血流量减少,肾功能受影响,使由肾排出的药物作用延缓,药物排泄减慢减少,反使药物容易在体内蓄积。
妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低,结合性药物数量减少,肝肠循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。
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