文档介绍：药理学
pharmacology
第十八章抗精神失常药
第一节精神分裂症
精神分裂症的病因、发病机制、临床表现
精神分裂症是一类常见的病因未明的精神病。多起病于青壮年,是以思维、情感、行为之间不协调,精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的精神病。一般无意识及智能障碍。病程多迁延。根据临床症状表现的不同将精神分裂症分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型以阳性症状(幻觉和妄想)为主,Ⅱ型以阴性症状(情感淡漠、主动性缺乏等)为主。大多数药物对Ⅰ型治疗效果好,对Ⅱ型效果差甚至无效。
(一)精神分裂症的病因和发病机制
精神分裂症是一种多基因病,其病因和发病机理还不十分清楚。已有不少关于其在神经生理、生化、组织形态及遗传等方面异常的报道, 但其发生的确切机制至今仍不清楚。现已提出的假说有: 多巴胺(DA )假说、五-羟色胺(5-HT ) 假说、兴奋性氨基酸假说、神经肽假说
和δ受体假说。
中枢DA神经系统及其生理功能:①黑质-纹状体通路,是锥体外系运动功能的高级中枢,各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病,反之,该通路的功能亢进则出现多动症;②中脑-边缘通路;③中脑-皮层通路,中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动,前者主要调控情绪反应,后者主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为Ⅰ型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关;④结节-漏斗通路,主要调控垂体激素的分泌,如抑制催乳素的分泌,促进ACTH和GH的分泌等。
多巴胺受体亚型及分布:今年来,应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体(D1、D2、D3、D4和D5),其中,D1和D5亚型为D1样受体,D2、D3、D4亚型为D2样受体。黑质纹状体通路主要存在D1样受体(D1和D5亚型)和D2样受体(D2和D3亚型)。中脑-边缘通路和中脑-皮质通路主要存在D2样受体(D2、D3、),值得注意的是,D4亚型受体特异存在于这两个DA通路。结节-漏斗系统主要存在D
2样受体中的D2亚型。
多巴胺受体与精神分裂症:目前认为,精神分裂症的阳性症状与D2受体密度增高或功能异常有关。研究发现,死后精神分裂症患者脑内D2受体密度增加,也有少数研究发现未服用药物的精神分裂症病人脑内尾状核D2密度高于正常人1-2倍。D3受体选择性表达于大脑边缘系统,此区域与认知、情感、内分泌功能密切相关,这说明D3受体与精神分裂症可能有关。在慢性精神分裂症患者尸体脑中发现D3 mRNA密度明显低于正常人,这提示脑中D3受体的变化在精神分裂症病因发病中可能起着重要的作用。此外,D4受体在精神分裂症中的作用也逐渐引起关注。研究表明,精神分裂症患者脑内D4受体密度增加6倍,D4受体的过度激活对精神分裂症的发病可能具有重要意义。以阴性症状为主的分裂症病人对传统抗精神病药疗效不佳,并且存在认知功能缺陷,可能与前额叶DA功能下降有关。
精神分裂症的谷氨酸假说由来已久,早在20世纪50年代人们就注意到:谷氨酸NMDA受体(NMDAR)阻制剂苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)可使正常人出现类似精神分裂症的症状,患者精神症状恶化。但直到80年代NMDAR功能障碍导致精神分裂症的病理假说才被提出。此后,有学者进一步提出