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Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 4 中国新药杂志 2007年第 16卷第 4期
综述与专论
细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价
王海学,张宁,彭健
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 100038)
[关键词] 细胞毒类抗肿瘤药物;脂质体制剂;药理毒理
[中图分类号] R979 1 [文献标识码] C [文章编号] 1003 - 3734 (2007) 04 - 0257 - 03
细胞毒类抗肿瘤药物在临床应用中常伴随严重π
毒性反应和肿瘤治疗的选择性和有效性问题。采用
π
新型药物载体系统可能解决这些问题,其中脂质体
载体是一种较为先进、成熟和广2泛运用的技术。抗
肿瘤药物脂质体制剂理论上可能延长药物与肿瘤细
图 1 3种类型的脂质体组成
胞作用的时间并选择性地浓集定位于单核巨噬细
, 脂质体可以改变包裹药物在体内的分布,其在
胞丰富的肝、脾等组织中使这些部位肿瘤组织中的
, 骨髓、心肌、神经组织中分布很少,这有利于改善一
药物浓度高于正常组织达到有效抑瘤浓度。目前
, 些化疗药物在临床应用中的毒性问题,如多柔比星
已有一些此类药物被批准上市或进入临床试验。现
(阿霉素)脂质体等。为减少脂质体包裹药物在肝
根据笔者对此类药物的审评体会简要讨论细胞毒
, 脾中的分布,增加其他系统肿瘤组织对药物的摄取,
类抗肿瘤药物脂质体制剂非临床研究和评价中的几可通过对一些脂质体药物的特殊制备方法进行改
个值得关注的问题。
进,以达到肿瘤靶向的目的如免疫脂质体( Immunol
药学组成及特点
iposome)和长循环脂质体。
脂质体( liposome)由 1个或多个酷似细胞膜的在细胞毒类抗肿瘤药物中的应用
脂质双分子层包裹着水相介质构成。脂质体双分子
2 1 国内外研究动态[ 2, 3]
层以磷脂为主要成分,附加剂常有胆固醇、磷脂酸
将抗肿瘤药包封于脂质体, 可延长与肿瘤细
等,可以调节双分子层流动性及稳定性或改变脂质
胞作用的时间,并选择性地浓集定位于单核巨噬
体表面电荷性质。磷脂为两性物质,在结构上有亲
细胞丰富的肝、脾等组织中, 使这些部位肿瘤组
水及亲脂基团。构成双分子层的磷脂其亲水性的首
织中的药物浓度高于正常组织, 达到有效抑瘤
基部分形成双分子层的内外表面而亲脂性的尾端
, 浓度。
部分处于膜的中间。脂质体按其形态和大小可分为
近年来,脂质体作为载体在抗癌药物的制备中
多复层脂质体(multilamellar vesicles, MLV, 粒径
已得到广泛运用,一些具有靶向性的抗癌脂质体相
200~5 000 nm ) 、小单层脂质体( small unilamellar
继问世, 如喜树碱、5 氟尿嘧啶(5 FU ) 、甲氨蝶呤
vesicles, SUV,粒径约 30 nm)和大单层脂质体( large
等脂质体。1991 年美国 Vestar公司最先推出了静
unilamellar vesicles, LUV,粒