文档介绍：上皮钠通道与疾病和药物机制的研究进展*
崔梓豪李青南陆幸妍**
广东药学院生命科学与生物制药学院
上皮钠通道(epithelial sodium channel,ENaC)是由α、β、γ三种亚单位组成的异聚体蛋白,在肾脏、结肠、肺脏、大脑、卵巢、睾丸和胰腺等组织均发现ENaC的分布。其生理功能就是跨越紧密连接上皮单向转运钠离子,调节水和离子的转运。
上皮钠通道(ENaC)最初是由Canessa[1]等从鼠结肠上皮细胞中克隆出来的,随着研究的深入,人们对上皮钠蛋白的结构及其功能也有了进一步的认识。本文将从ENaC在各组织的分布及其功能研究状况展开综述。
、分布及其功能研究
通过分子克隆已经证实人类上皮钠通道是有α、β、γ3个亚单位组成,主要分布在远肾单位、结肠上端、肺上皮细胞。三种亚单位可以构成不同的异聚体,异聚体的结构与机体所处的生理及病理状态有关。通道仅由α-ENaC亚单位组成时,将形成传导率为21—28Ps的非选择性离子通道(NSC),对细胞内Ca2+敏感,cAMP可增加单通道开放率(Po)。相反,α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC聚集在一起,则可形成高选择性的钠离子通道(HSC),传导率为4—6Ps,对细胞内Ca2+不敏感,cAMP可以增加通道数目,但不能增加单通道开放率[2]。
ENaC属于非电压依赖性的离子通道,在适合条件下具有高度的选择性,其中对Na+、Li+的选择性远高于K+。这种选择性可以使Na+通过下调自身化学梯度的方式进入细胞,同时又不会使K+渗漏到胞外。
ENaC在机体内广泛分布于各系统,对生物体的生长发育、新陈代谢和能量转换有着不可替代的作用。
2..ENaC与疾病机制研究
ENaC与呼吸系统目前对于ENaC分布及疾病中研究最广泛的是呼吸系统的疾病。肺泡II型上皮细胞ENaC属于ENaC/Deg家族,是一个由α、β、γ三个同源亚基组成的多聚体,这三个亚基的分子量分别为79KD、72KD、75KD。肺水清除是一个自动转运的过程,该机制由Matthay[3,4]提出,即首先由肺泡II上皮细胞顶膜的钠通道(ENaC)摄取Na+进入肺泡上皮细胞,然后由基底膜的钠泵(Na+-K+-ATPase)排出到肺循环中。这个过程伴随着水的被动吸收,是一个单向的过程。在该过程中,顶膜的ENaC承担了90%的跨膜钠转运阻力,可推论在肺水吸收过程中,ENaC起着关键作用[5]。Dobbs等[6]关于肺水肿的研究表明,ENaC-α基因敲除小鼠由于肺内积液过多导致呼吸窘迫而短时间内死亡。ENaC-γ基因敲除小鼠肺内液清除的速度较正常小鼠慢,且未见死于呼吸系统并发症,但ENaC-β、γENaC基因敲除小鼠会患上假性醛固酮减少症,并因失钠和高钾血症而死亡。
大量研究[7,8]表明,若将肺泡细胞的α亚单位敲除,新生小鼠则不能清除肺部多余的液体,并在出生后48h内死亡。由此推测,α亚单位是肺液清除必不可少的部分。联合应用雌孕激素可以上调ENaC-α的基因表达,因而对减轻肺水肿可能起到一定作用[9]。
除肺水肿外,在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中,ENaC的α、γ亚单位mRNA水平升高[10],由此可见,E*本文由国家自然科学基金资助项目(30971172),广东省科技计划(2010B050700022)资