文档介绍：新型整合素αvβ3受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性
程刚英、倪广慧、张曼、赵娟、朱一婧、姜凤超*
华中科技大学同济医学院药学院,武汉(430030)
摘要:目的:构建αvβ3受体拮抗剂的药效团模型,设计新型αvβ3受体拮抗剂的先导化合物。方法:选择对αvβ3受体具有较高拮抗活性(IC50< nmol•L-1)的四个类型的30个化合物为训练集,构建整合素αvβ3受体拮抗剂药效团模型。结合药效团模型和设计出新型结构的先导化合物,合成并利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞(ECV304)与宫颈癌细胞株(Hela)的抑制作用。结果:最佳药效团含一个芳环中心, 一个疏水中心和两个氢键受体,其相关系数与权重值数系数为:RMS=, Correl=, Weight=, Config=。合成的8个目标化合物经UV、IR、1H-NMR,13C-NMR等光谱确证,目标化合物对ECV304和Hela细胞的生长均有一定的抑制活性。在浓度为50μmol/L 条件下,对ECV304细胞生长的抑制作用大于50%,对Hela细胞生长的抑制作用大于40%,最高达78%。
关键词:整合素αvβ3受体拮抗剂;药效团模型;抑瘤活性;先导化合物
肿瘤血管生成抑制剂[1]是一类能破坏或抑制血管生成,有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物,整合素[2]是一种跨膜糖蛋白,分布于多种肿瘤细胞表面,是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附作用的主要因子。其中αvβ3在肿瘤诱导的血管生成过程中起重要作用[3],近来被认为一种血管新生的标志。
αvβ3受体拮抗剂通过占据受体胞外区的特异性识别位点,阻止受体与内源性配体结合,从而抑制血管内皮细胞的生成以及促进血管内皮细胞的凋亡,有效地阻止肿瘤血管生成,达到有望控制肿瘤的生长和转移的目的[4]。
αvβ3受体拮抗剂包括含RGD三肽序列(图2)的小分子肽和拟肽化合物及模仿RGD三肽结构设计的非肽分子。由于αIIbβ3、αvβ5和α5β1亦能识别RGD三肽序列,故设计αvβ3拮抗剂时不仅要考虑其对αvβ3受体的拮抗活性,还需注意选择性。
本文选择已报道的αvβ3受体拮抗剂中拮抗活性较高的化合物为样本,构建αvβ3受体拮抗剂药效团模型。设计相应的化合物,并利用所得的药效团模型进行虚拟筛选和类药性分析,对设计的化合物进行体外抗肿瘤活性实验,结果表明,设计的化合物对ECV304和Hela细胞均具有一定的作用。
一、药效团模型构建
选择30个文献报道的活性较好,不同结构类型的αvβ3受体拮抗剂( nmol•L-1以下)作为训练集元素。根据结构类型不同,将训练集中化合物按照中间连接部分(如烷基酰胺、哌嗪、哌啶和γ-内酰胺等)不同分为相应的子集等。利用计算机辅助药物设计系统的CATALYST软件,构建出相应的αvβ3受体拮抗剂的药效团模型。其中的优化模型含一个芳环中心(RA), 一个可阴离子化部位(NI),两个疏水作用基(HP),其相关系数与权重值数等分别为:RMS=, Correl=, Weight=, Config=。检验表明,构建的药效团模型具有较好的活性预测能力,可用来指导αvβ3受体选择性拮抗剂的设计与筛选。

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图1药效团模型1(a)及其与化合物B