文档介绍：酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
芮菊1 张体磊2
山东鲁抗医药股份有限公司,山东济宁272100
摘要头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位,相关产品的酶法合成备受关注;酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率,减少了三废排放。综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。
关键词头孢菌素;酶法合成;7-ACA
Progress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporins
Rui Ju1 Zhang Ti-Lei 2
Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、cefazolin、cefalexin and cefradine.
Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA
酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的ß-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。
我国酶法合成研究起步并不晚, 目前已有大规模工业化生产, 与国外先进厂家差距较大。随着我国经济快速发展, 人们对自身居住环境的要求, 政府对环保的重视, 酶法合成将是发展的必然趋势。
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)是生产头孢菌素类抗生素的重要母核,头孢菌素分子中由于都含有ß-内酰胺结构(图1)。它能抑制肽转肽酶所催化的转肽反应,使线性高聚物不能交联成网状结构,抑制粘肽的台成,从而阻止细胞壁的形成,导致细胞的死亡。
图1头孢茵素的结构
7-ACA和头孢菌素的合成工艺主要有化学法和酶法两种。化学半合成技术是目前通用的工艺,主要包括酰氯法和混酐法[1],化学法合成存在着活化、缩合、保护和去保护的过程;合成过程长、步骤多反应条件苛刻产生大量的三废等弊端,而酶法合成工艺与化学法相比,由于具有许多优点,如:生产工艺简单,周期短;反应条件温和,
pH接近中性;高度的区域和立体选择性以及无需保护和去保护过程,割除了化学合成中所需的毒害物质;劳动环境得到改善,减少了三废的排放。因此,用酶法实现7-ACA及头孢菌素的半合成体现了绿色环保工艺的各种优势。本文就近年来7-ACA两步酶法、一步酶法及头孢菌素抗生素酶法合成的进展进行了综述
1 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的酶法合成
7-氨基头孢烷酸是医药工业生产半合成头孢菌素的重要中间体,国内外在工业上多采用化学法由头