文档介绍：中医药防治高血压左心室肥厚实验动物模型研究述评
【关键词】中医药疗法高血压左心室肥厚动物模型述评
近年来,有关中医药防治左心室肥厚(LVH)的文献逐渐增多,从原来单纯的中医药临床疗效观察逐渐向实验研究及微观作用机制研究不断深入。随着中医药防治LVH实验研究的开展,有关LVH动物模型的应用和研究逐渐增加,许多学者从不同的病理机制出发,复制了多种高血压病LVH动物模型。笔者现就目前中医药防治LVH常用的动物模型的类型及存在的问题作一述评。
1 中医药防治左心室肥厚常用的动物模型类型
自发性高血压大鼠
自发性高血压大鼠(SHR)是较为接近人类原发性高血压病的遗传性大鼠模型,出生后不久就出现血压增高,12~16周后与同龄正常血压大鼠相比较有非常显著的差异。SHR左室重量及左室重量指数、心肌细胞面积及横径在高血压初期(6周)无明显改变,7~8周龄后左室肥厚逐渐发生,14周时有显著增加,24周时增加更加显著[1]。有学者用具有补阴益阳作用的桂附八味丸早期干预治疗,可纠正血压升高,据此提示SHR可能是重要阴阳两虚模型。但其病理变化的过程复杂,以上结论尚缺乏进一步的实验证据的支持[2]。目前研究表明,多种中药复方或单味中药均可从不同的机制干预SHR模型LVH的形成,如益气活血复方[3]、活血潜阳复方[4],活血化瘀类的通心络复方[5],滋肾抑肝的滋肝青阳片[6]、杞菊地黄丸[7],以及单味药丹参[8]、灯盏花素[9]、前胡丙素[10]、钩藤[11]等,均通过不同的作用机制降低SHR大鼠血压、逆转心肌肥厚的作用。导致此类现象的原因可能是在SHR血压增高的过程中,左室肥厚、心肌纤维化及血管周围纤维化和间质纤维化的发生发展过程是不同步的,它们各自有自己的演变规律,而导致这些变化非同步的原因可能是由于其致病因素并非完全相同。
腹主动脉缩窄大鼠模型
根据Anversa[12]的方法,平均体重为220 g(200~230 g)的SD大鼠,腹腔注射戊巴比妥钠(40 mg/100 g体重)麻醉,仰卧固定后,腹部常规处理,沿膈以下2 cm处切开皮肤和肌肉,打开腹腔找到腹主动脉并分离,取一探针( mm)沿主动脉的方向与分离的腹主动脉一起结扎,然后抽出探针,形成一个缩窄的腹主动脉,关闭腹腔。大鼠腹主动脉部分狭窄5周后,形成实验性心肌肥厚模型,心肌和左心室重量明显增加。洪氏等[13]对此模型4周后开始连续给黄芪注射液和卡托普利8周,观察两者的抗肥厚作用。以动物的心脏重量衡量心肌肥厚程度,用HP法测定血浆及左心室组织中肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)含量,结果显示,黄芪注射液和卡托普利有不同程度的抗心肌肥厚作用,并可部分纠正肾上腺素和NE含量的异常变化。另有学者运用逆转录多聚酶链反应方法结合图像分析技术检测到该模型组大鼠心肌P53mRNA的表达减少。给槲皮素75、150 mg/kg后均能明显降低心肌和左心室重量,增加大鼠心肌P53mRNA表达,提示槲皮素抗心肌肥厚作用与增加大鼠心肌P53mRNA的表达有关[14]。
肾性高血压大鼠模型
此模型用Wistar或SD大鼠,腹腔注射麻醉,经腹膜后近主动脉侧分离左肾动脉, mm银夹狭窄左肾动脉,右肾不触及,此即为二肾一夹肾性高血压大鼠模型(2K1C-RHR)[15]。有学者观察大鼠于术后第4周可形成明显的左室肥厚[16]。而有的学者认为,2K1C-RHR左肾动脉缩窄1周后就有明显的LVH,其左心室重量/体重(LVW/BW)较假手术组大鼠显著升高(P<)[17]。此模型有关中医证候属性的研究较多,有研究表明,助阳药可使该模型动物高血压加剧,而滋阴药使之减轻,提示可能是高血压阴虚模型[18];进一步研究表明,该模型大鼠的脑组织中脑啡肽含量明显低于正常大鼠,而脑啡肽作为交感活性抑制性调制物,脑啡肽降低有利于交感活性增高,具有阴虚证的属性;药物反证法也证明,助阳药可使其脑啡肽含量进一步下降,具滋阴作用的六味地黄丸可使之趋向正常,更加明确了此模型的“阴虚”属性[19]。廖氏等[20]从中医病因学,大鼠的症状、体征特点,微观指标的检测及药物的反证等角度分析2K1C-RHR模型的证侯特点,结果大鼠造模后1周即表现出体重减轻,尿量减少,饮水量增加,毛发干枯,体温上升,易激惹程度增高。该模型血浆环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷(cAMP/cGMP)、血清肿瘤坏死因子γ(TNF-γ)、白细胞介素1(IL-1)含量均明显高于正常大鼠,与人类阴虚阳亢证候特点相似。六味地黄丸与具有滋阴潜降作用的中药复方滋水降火饮,对以上改变均有一定的调节作用,但在降压、降低易激惹程度等方面滋水降火饮较六味地黄丸有明显的优势。该模型不仅有阴虚的一面,尚有阳亢的特征,应属阴虚阳亢证型。