文档介绍：天然抗氧化剂抗血管生成作用的研究进展
【摘要】血管生成(Angiogenesis)是指从已有的血管上长出新的毛细血管的过程. 在这一过程中,活性氧作为信号分子起着非常重要的作用. 因此从天然抗氧化剂中寻找新的血管生成抑制剂已成为近年来研究的热点,我们综述了近年来抗氧化剂的抗血管生成作用、机制以及应用前景的国内外最新研究进展.
【关键词】血管生成;抗氧化剂;活性氧;综述
0引言近年来,随着对血管生成(angiogenesis)过程研究的不断深入,人们发现低浓度的活性氧(reactive oxygen species, ROS)作为一种信号分子在血管生成过程中起着非常重要的作用. 外源性的ROS能诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞增殖、迁移以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达[1-2];而由血管内皮细胞NADPH氧化酶产生的内源性ROS则参与了多种促血管生成因子如VEGF,血管生成素(angiopoietin, Ang)等的信号传导过程[3]. 由于多数已发现的内源性血管生成抑制剂都是通过基因工程获得,生产过程复杂,费用昂贵. 因此从天然抗氧化剂中寻找具有抗血管生成活性的物质就成为人们研究的热点. 我们就近年来有关抗氧化剂的抗血管生成作用研究进展综述如下.
1血管生成概述血管生成是指从已有的血管上长出新的毛细血管的过程. 生理性的血管生成与胚胎形成、月经周期、伤口愈合等生理过程有关;而病理性的血管生成则是多种疾病如增殖性糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、肿瘤等的重要特征. 尤其在肿瘤生长和转移过程中,新血管的生成一方面为肿瘤生长提供了营养物质、清除各种降解产物;另一方面有利于脱落的肿瘤细胞沿血道向其他组织器官的转移.
血管生成受血管生成因子和血管生成抑制因子精密调控. 主要的血管生成因子有VEGF、Ang、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素8(IL8)、转化生长因子β(TGFβ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)等;主要的血管生成抑制因子有血管抑素(angiostatin),内皮抑素(endostatin)、血小板反应蛋白(thrombospondin, TSP1),基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)等. 生理情况下这两类因子之间保持平衡,血管生成处于静息状态. 而在肿瘤组织,肿瘤细胞不仅能产生大量的促血管生成因子,而且血管生成抑制因子的活性也明显降低,导致两类因子失去平衡,从而启动血管生成的级联过程:首先这些因子作用于血管内皮细胞相应靶点,刺激其产生大量的蛋白酶,如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)、纤溶酶原激活物、胶原酶等,这些蛋白酶逐步降解血管内皮细胞下的基膜,形成新生血管的芽胚;芽胚形成后,芽胚周围的血管内皮细胞在各种生长因子的作用下迅速增殖并穿过芽胚向肿瘤组织定向迁移;最后这些新增殖的血管内皮细胞进一步与血管外基质和周围的间质细胞相互作用形成完整的血管结构.
2 抗氧化剂的抗血管生成作用及机制
. 而绿茶中的主要成分是茶多酚:epigallocatechin gallate(EGCG), epigallocatechin(EGC), epicatechin gallate(ECG), epicatechin(EC)等,其中EGCG是最主要的活性成分. 研究表明茶多酚在体内外都有抗血管生成作用. Kon
do等[4]报道EGCG, EGC, ECG, EC在体外能够抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和形成血管样结构,其中EGCG作用最强. Oak等[5]也发现茶多酚能抑制鸡胚尿囊膜和VEGF, bFGF诱导的大鼠角膜血管生成. 而腹腔注射EGCG能抑制接种在裸鼠皮下的结肠癌细胞的生长和肿瘤血管生成[6]. 从现有的报道看,茶多酚的抗血管生成机理比较复杂,它可以影响多个促血管生成因子及其下游信号而发挥抗血管生成作用. 其抗血管生成机理主要有:抑制TNFα诱导的VEGF, bFGF及IL8的产生[7-8];抑制某些转录因子如NFκB, AP1, Ets1, cfos, cjun活化[9];抑制MMP2,9及MTMMP的活性[10];抑制VEGF受体2(VEGFR2)与VEGF形成复合物、VEGF受体磷酸化及其介导的血管内皮钙粘连素(VEcadherin)酪氨酸磷酸化和Akt分子活化[11]. 除了抑制VEGF的促血管生成信号外,EGCG还能抑制促血管生成因子ephrinA1介导的内皮细胞迁移和血管生成[12];此外,EGCG也通过