文档介绍：SDF1/CXCR4拮抗剂AMD3100 应用方面的研究进展
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【摘要】 AMD3100是基质细胞衍生因子1(SDF1)受体CXCR4阻断剂,能有效阻断SDF1/CXCR4轴的生理功能;SDF1/CXCR4轴在介入干细胞动员、迁移、归巢,胚胎发育,免疫调节,炎症反应,免疫性疾病,HIV感染,肿瘤细胞的生长迁移等等方面起重要作用。AMD3100能够快速有效动员骨髓造血干细胞和间充质干细胞,抑制肿瘤细胞的生长和转移,阻断HIV1感染T淋巴细胞的结合位点,抑制某些炎症性和免疫性疾病进展。因此对AMD3100的深入研究将有助于临床安全有效动员干细胞用于损伤组织的修复,能够为临床治疗HIV1感染和某些肿瘤提供新的途径。该文综述了AMD3100应用方面的研究进展。
【关键词】 AMD3100;SDF1 ;CXCR4;动员;综述文献
AMD3100(商品名为Plerixafor)是基质细胞衍生因子1(SDF1)受体CXCR4 的非肽类阻断剂,人类对AMD3100的研究源于其对HIV1的抗感染作用,后来人们通过研究其抗HIV1感染作用机理发现AMD3100能特异性与CXCR4结合,阻断SDF1/CXCR4轴参与的生理过程,由此人类对AMD3100的研究进入了新的阶段。目前人们发现AMD3100能够快速有效的动员造血干/ 祖细胞[1]、在介入HIV 病毒感染T细胞、抑制肿瘤细胞的增殖与迁移、炎症、类风湿关节炎和哮喘等方面都有重要作用。本文就AMD3100近10年来应用方面的研究进展作一综述如下。
1 AMD3100的生物学作用基础
SDF
1是一种CXC亚家族趋化因子,被命名为CXCL12 ,种群间保守性极强, 鼠和人的SDF1氨基酸序列有99%相同。编码区含267bp,编码89 个氨基酸残基多肽。SDF1最初被认为是B 系祖细胞的生长因子,与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同,SDF1由骨髓基质细胞、骨髓内皮细胞等持续产生,并在胚胎生长发育期,为B淋巴细胞的生成、骨髓髓系细胞的生成、神经元形成和心血管内皮细胞发展所必须[2]。
SDF1的趋化作用由其受体CXCR4介导,SDF1与CXCR4结合相互作用才能启动下游信号通路。CXCR4具有类似于IL8 受体的结构,因其顺序与其它CXC 趋化因子受体基因类似,故称其为CXCR4 。CXCR4 广泛的表达在血液、免疫和中枢神经系统细胞上。CXCR4是一种与G蛋白偶联而介导信号传导途径的7跨膜受体,它能够通过增加细胞内钙离子浓度来传递信号,有强效淋巴细胞趋化活性。SDF1/CXCR4轴是造血干细胞动员、迁移、归巢的关键性因素[3],在胚胎发育,免疫调节,炎症反应,免疫性疾病,HIV感染,肿瘤细胞的迁移等方面也起重要作用。
AMD3100是一种人工合成的大环类SDF
1受体CXCR4特异性拮抗剂,AMD3100可有效地与CXCR4结合阻断SDF1与CXCR4之间的信号转导但不能对CXCR4产生激动作用,这是AMD3100发挥生物学作用的基础。CXCR4受体的配体主要结合位点为第Ⅳ和第Ⅵ跨膜区的Aspl71与Asp262及位于第Ⅶ跨膜区的Glu288,其中Glu288为AMD3100阻断SDF1结合的主要位点。
2 AMD3100在干细胞/组细胞动员中的作用
CXCR4在造血干/祖细胞上高表达,骨髓基质细胞和内皮细胞持续分泌的SDF1对这类细胞具有很强的趋化性,SDF1/CXCR4在干细胞的迁移与归巢中起着非常重要的作用[1]。干细胞归巢和植入与白细胞迁移至炎症部位或淋巴细胞归巢至淋巴结相似,该过程中,造血干/祖细胞需跨越血管内皮细胞和细胞外基质进入骨髓龛位,在此与基质细胞作用并在黏附分子、SDF1及生长刺激因子作用下进行自我更新和增殖分化,从而实现了归巢和植入。E选择素和P选择素介导干细胞在内皮细胞层的滚动,随后内皮细胞分泌的SDF1激活CXCR4干细胞并触发了LFA1/ICAM和VLA4/VCAM1间作用而使干细胞黏附于内皮细胞上,而VLA4和vLA5与细胞外基质纤维结合素的作用使干细胞穿过细胞外基质并顺着SDF1浓度梯度迁移至骨髓龛位[3]。可见SDF1/CXCR4相互作用始终贯穿于归巢和植入过程并起着决定性作用。动员则是和归巢相反的过程,可能是一个多步骤过程,在细胞因子和趋化因子作用下,介导造血干细胞锚定于骨髓基质细胞的黏附分子被破坏,其中SDF
1/CXCR4是该过程的关键性调节因子[3]。
AMD3100作为SDF1/CXCR4轴的特效拮抗剂能够有效阻断SDF1与CXCR4的相互作用而