文档介绍：山东大学
硕士学位论文
抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成与生物活性研
究
姓名:郑满结
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:马淑涛;方浩
20080430
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论文作者签名:鳖陋导师签名:经堑虚日论文作者签名:丝皇煎丝原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。日期:本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑期:睿
抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成与生物活性研究专业:药物化学研究生:郑满结导师:马淑涛教授摘要床,在抗感染领域发挥着十分重要的作用。大环内酯类抗生素对革兰阳性菌和和多肽类等抗生素低,特别是很少有青霉素类抗生素的严重过敏反应,因此在临床上得到广泛应用。但是,随着抗生素的广泛应用,特别是持续、不当使用,内酯的耐药性有多种机制,主要有:核糖体谆奘危缓颂翘錜和核糖体蛋白突变;主动外排等。为了克服细菌的耐药性,使大环内酯类抗生素继续保持抗菌活性,本论文以具有强大抗菌活性的红霉素、甲红霉素为母核,在保留其活性必需基团腔基础上,在蔽霍腔弦胗貌煌被姿狨ゲ嗔矗杓坪铣闪松杓屏朔肿有的合成工艺,,它们的侧链分别为不同长度的脂肪烃和末端连接芳杂环的链烃。并通过、、从二十世纪五十年代大环内酯抗生素上市以来,已有余种药物用于临某些阴性菌、支原体有较强的抗菌活性,且毒副作用比氨基糖苷类、四环素类在临床上出现了严重的耐药问题,耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效,甚至导致治疗失败。大环内酯类抗生素能与细菌核糖体腔上的酶催化中心区的核苷酸作用,抑制细菌蛋白质的合成,从而发挥抗菌作用。而细菌对大环状多样、极性各异的一系列化合物。本论文以红霉素、甲红霉素为起始原料,通过大量的试验设计了一条崭新山东大学硕士学位论文
冉峁辜ㄊ侄危曰衔锏慕峁棺隽俗既返呐卸稀通过大量的体外抗菌活性试验发现,目标化合物对敏感菌均具有相对较好的活性,特别是对金黄色葡萄球菌舾芯辏械幕衔锟咕钚具有较好抗菌活性;而对型耐药肺炎链球菌和混和型耐药肺炎链球菌度的改善。因此,当侧链为较小的基团,或含有羟基等可与靶点形成氢键的基团时,位进行修饰,以便寻找抗菌效果更好,抗菌谱更广,而且适用于临床的新型抗关键词:大环内酯;氨基甲酸酯;红霉素;甲红霉素;抗菌活性;结构修饰甚至高于红霉素和阿奇霉素;大多数目标化合物对湍鸵┓窝琢辞蚓鶤的活性较差,但是它们的牒烀顾亍⒓缀烀顾睾桶⑵婷顾叵啾龋胁煌其抗敏感茵和耐药菌的活性较好,这可能是由于化合物主要通过氢键与细菌靶点结合,而且当侧链为空间位阻较小的基团时,更容易于靶点牢固的结合。因此,在此基础上,用末端含有胺基、羟基或羰基的小分子胺对大环内酯的”菌药物。山东大学硕士学位论文
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第一章前言不能与受位系陌被魽结合,阻碍了肽键的形成,从而抑制大环内酯类抗生素的作用机制及细菌的耐药机制红霉素是第一代大环内酯类抗生素,自年上市以来,一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。而第二代大环内酯类药物,如阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等,由于抗菌活性更好,而且毒性低,过敏反应肺炎及软组织感染方面发挥了重要作用。但随着大环内酯类抗生素临床应用的增多,特别是持续、不当使用,细菌对其耐药性也逐渐上升,使大环内酯类抗生素的随着人类对大环内酯类抗生素的研究深入,抗菌活性强大和抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素将会不断出现。,细菌核糖体为颂翘澹上含有肽酰转移酶中心,能催化肽键的形成,—,嗫股亍蛋白质合成的作用。但由于此类抗生素不易通过