文档介绍：东南大学
硕士学位论文
苯基哌嗪类多巴胺D<,3>受体配体化合物的设计合成与生物活性
姓名:顾莉洁
申请学位级别:硕士
专业:应用化学
指导教师:吉民
20060720
苯基哌嗪类多巴胺受体配体化合物的设计合成与生物活性摘要研究生:顾莉洁导师:吉民教授东南大学化学化工学院多巴胺芴逶诜肿铀缴嫌攵嘀稚窬约膊』蚓裥约膊∮泻艽蟮墓叵担缗两鹕综合症、神经分裂症和药物成瘾等。自从年等学者成功克隆多巴胺受体分子以来,人们越来越多地关注这一受体,大量的多巴胺受体配体被开发应用,包括多巴胺受体激动剂和拮抗荆。新型的多巴胺受体选择性拮抗剂可用作精神分裂症等精神病的治疗,而多巴胺受体激动剂或部分激动剂则可用于药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗。研究发现,大部分这类化合物的基本结构中都至少有一个芳基取代的烷基胺部分,中间用一个烷基将之与另外一个芳基隔开。氨基基团结构多样,其中包括氨基四氢萘,四氢异喹啉,吡咯烷,吡咯,氨基茚满以及槐交哙旱鹊取T诠サ氖曛校嗣强7⒘耸目众多的多巴胺受体配体,但往往缺乏足够的选择性,或者在体内的各种参数不符合要姆⑾郑沟枚訢芴宀糠旨ざ恋难芯拷胍桓鲂陆锥危禽良酰胺衍生物,具有很好的药理活性。,值疞叶訢珼琣一芴的结合力都较低,体内和体外实验均显示为受体部分激动剂。本论文设计了合成路线,成功合成了多巴胺受体部分激动剂2⒁曰衔顱O鹊蓟衔铩I杓撇合成了一系列苯基哌嗪类化合物。所合成的目标化合物均未见文献报道,结构经皿、ⅰ盋驮K胤治鋈分ぁ2⒁訠Q粜砸运杓坪铣傻幕衔进行了初步药理实验研究。关键词:多巴胺受体,多巴胺受体配体,部分激动剂,苯基哌嗪类化合物求。化合物
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东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名:
第一章研究背景多巴胺及其受体多巴胺珼是中枢神经系统中主要的神经递质,脑内的多巴胺能系统参与机体的病理及生理过程,具有调节运动、情感和认知的功能。如果多巴胺神经传递发生紊乱或多巴胺受体失衡将会导致多种神经或精神方面的疾病,例如帕金森综合症、亨廷顿症和精神分裂症【6喟桶飞窬葜实母谋浠嶂苯踊蚣浣拥贾滦矶嗄怨δ苷习在过去的年中,多巴胺系统一直是许多研究的焦点。例如,中脑黑质多巴胺神经元变性在帕金森氏病的发生发展中起着重要作用,其治疗可通过多巴胺受体激动剂或多巴胺的前体一左旋多巴替代治疗来补偿内源性多巴胺的不足。另外,边缘系统多巴胺通路的失衡被认为是精神分裂症等精神病的病因之一。多巴胺受体拮抗剂在临床处理这类疾多巴胺作为一种内源性神经递质,主要通过多巴胺受体骺仄涔δ堋芴是精神分裂症、帕金森症和亨廷顿舞蹈症等疾病药物治疗的主要靶标。受体拮抗剂氟哌啶醇等茏柚驼庑┘膊「鹘锥畏⑸幕镁鹾痛砭酰鳧芴寮ざ如溴隐亭蚰缓解帕金森症引起的运动机能减退,应用选择性作用于不同受体亚型的药物可获得理多巴胺及其受体的研究可追溯至年,当时瑞典药理学家首次提出可能是脑内神经递质的假说。年代人们证实递质及其受体的存在【浚τ肈芴遛卓辜窬捕ḿ治疗精神分裂症获得成功,极大地促进了神经科学的发展。年发现具有刺激腺苷酸环化酶的活性,据此提出存在中枢受体。等于年根据受体与细胞内信号转导耦联的关系,将受体分为受体亚型和受体亚型。年以后,人们应用重组寺〖际踅阅贒芴宸治狣⒑虳种亚型,首次从药理学提出了多型受体存在的概念。研究显示,多巴胺受体属鸟昔酸结合蛋白蛋白剂J芴寮易濉8莅被嵝蛄泻信号传导偶联的不同,可将多巴胺受体分为样受体和样受体两个家族,其中样受体又可分为和受体亚型,其特征是通过蛋白与腺苷酸环化酶正性偶联,能激活腺苷酸环化酶,使细胞内环化腺苷酸水平升高。从分子生物学方面看,它们的基因没有内含子,其基因分别位于染色体的..那颍鋗ざ确直为和甇:样受体可分为、和受体亚型,它们通过啊5鞍子胂佘账峄坊酶负性偶联,能抑制腺苷酸环化酶,使细胞内环化腺苷酸水平降低,其基因含有内含子,其中,多巴胺、和受体的基因分别位于染色体的~和的区域,其的长度分别为,和。龆喟桶肥芴逖切驮谀阅诟髑的分布也有重大差异,并且还存在突触前受体和突触后受体之分。龆喟桶肥芴逖切驮其跨膜区都有高度的氨基酸序列同源性,和有%的同源性,和有%的同源性,病中非常重要【想的疗效。和有%的同源性【⋯。
璂一般认为,多巴胺在脑内土要通