文档介绍：广西大学
硕士学位论文
Bcl-2蛋白抑制剂Z24结构改造物的设计、合成与筛选
姓名:唐满平
申请学位级别:硕士
专业:应用化学
指导教师:王立升;郑志兵
20060530
鞍滓种萍羫结构改造物的设计、合成与筛选摘要恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的重大疾病之一,其发病率和死亡率逐年升高,而目前临床仍然缺乏非常有效的药物。近年来的研究发现肿瘤的发生是细胞增殖与凋亡失衡所致,调控细胞凋亡成为了当今抗肿瘤药物设计的一个全新靶点。细胞凋亡受体内外多因素调控,其中馨拖赴及其相关蛋白是目前一致公认的细胞凋亡调节者。蛟谛矶嘀琢鱿赴几弑泶铮浠鞍鬃柚瓜赴蛲鍪侵琢龇⑸湍鸵┬纬傻闹匾T蛑一。,拮抗鞍坠δ艿囊种萍两ǹ能没有或只有极小的毒副作用。峭ü贐鞍捉峁沟募扑慊槟庖┪锷秆『徒峁褂化得到的一个卜鞍滓种萍粒迥诤吞逋饣钚圆馐越峁砻鳎琙对卜赴馨土和管内皮生成因子哂兴氐抑制作用。它对多种肿瘤动物模型均具有显著的体内抑瘤活性,对血管内皮细胞有选择性抑制作用,并明显抑制鸡胚尿囊膜律血管的生成。产物
本研究通过分析隑蛋白的相互作用特点鞍谆性中心对配体的要求,对辛私峁垢脑焐杓疲⒍圆糠纸峁垢造物进行了合成,共合成目标物个,其结构都经过炔试方法确证,部分化合物还通过元素分析测试。药理实验结果表明,目标化合物中琓琓琓琓一,共龌衔镅≡裥越虾们叶拘越系停哂蠭;远哉語相当或更好的选择性。其中,琓一表现出相当好的选择性,有望成为新的鞍子谢》肿右种萍痢关键词:抗肿瘤药物,,赴蛲觯峁垢脑欤种萍
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第一章前言卜鞍准易肿瘤与鞍的亚细胞一,其中阴虰为他们所共有,参与家族成员的二聚化;峁褂蚴荁一易宄稍贝俚蛲龌钚圆豢扇鄙俚模皇笛橹な担狈或含突变腂一槐涮寰荒茏柚瓜赴蛲觯虼巳衔狟结构域是家族分别有和的非翻译片断。正常情况下,不表达或低表达旧。我国卫生部去年对国内死亡率最高的前五位疾病进行排名,恶性肿瘤名列首赴馨土觯籽2∫一基因于年紫确⑾帧尽薄年试验报告基因可使细胞存活时间延长。年进一步确鼴一蚓哂抗细胞凋亡的功能后,基因作为重要的凋亡抑制基因,在多种肿瘤中得到研究。现已发现的家族的系列成员包括抑制细胞凋亡的、獂猈、、、、。龋捍俳赴蛲龅腂—、、、取,俊K淙桓眉易迥诟鞒稍痹诓煌橹斜泶锔鞑幌嗤但他们在结构上有共同之处:一是在碳端有一疏水跨膜结构域,决定蛋白成员抗凋亡活性所必需的。基因定位于人染色体,由槌桑鐾庀宰樱’和恶性肿瘤是人类三大死亡原因之一。据世界卫生组织调查,目前全世界每年有万人患恶性肿瘤,蛉怂劳觥>萦泄刈ḿ以げ猓辏磕晷发恶性肿瘤病人将达到万。位,恶性肿瘤致死人数占总疾病死亡人数的.%。全国每年新发恶性肿瘤患广西大学硕士学位论文鞍滓种萍罿结构改造物的设计、合成与筛选
卜鞍椎闹琢龅鹘诨基于以上所述的现实,各国政府,研究机构和制药公司长期以来一直对抗肿瘤药物开发予以高度重视和投以巨资,肿瘤治疗也得到不断发展。肿瘤化学治疗韵录虺苹是肿瘤治疗的三个基本手段之一,用于肿瘤治疗药物经过因此,如何解决抗肿瘤药物的毒副作用和耐药问题,以及如何阻止肿瘤转移成为当今抗肿瘤药物研究的焦点。大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发来的俅惨窖а芯拷峁な担琢龇⑸窍赴鲋秤氲蛲鍪Ш馑拢恢琢龌埔物诱导的肿瘤细胞凋亡途径受阻为肿瘤产生耐药的重要原因之一。因此,调控细白功能的抑制剂将可能对正常细胞没有或只有极小的毒副作用。的功能【俊I镅笛橐丫な担蛲鲛卓沟鞍如偷蛲黾せ畹鞍如者蛉耍烙诙裥灾琢龅娜耸万。多年的发展,已取得了巨大的成就,获得了一大批不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但遗憾的是它们都有不同程度的毒副作用,因而在临床上使许多病人不能坚持连续接受治疗;另外,化疗耐药和肿瘤转移是目前抗肿瘤药物研究的另一个重要问题,肿瘤抗药性和肿瘤转移性的产生,常常使肿瘤治疗达不到预期的效果。近年来,分子肿瘤学和分子药理学的发展使肿瘤发生的本质得以逐步阐明:进程;抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。目前或在相当一段时期内,传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体,细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差,不良反应大,易产生耐药性。近年胞凋亡成为当今抗肿瘤药物设计的一个新靶点。细胞凋亡受细胞内外多因素调控,其中馨拖赴及其相关蛋白是目前一致公认的细胞凋亡调节者,基因在许多肿瘤细胞都高表达,其基因产物蛋白阻止细胞凋亡是肿瘤发生和耐药形成的重要原因之一。由于基因只在肿瘤细胞中高效表达,且其生物功能在正常细胞中不是绝对需要的,因此,拮抗蛋蛋白由霭被嶙槌桑个保守的功能区、。它通过与却傧赴蛲龅鞍捉械鞍紫嗷プ饔美捶⒒涌刂葡赴蛲形