文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
ATRA和As<,2>O<,3>联合治疗急性早幼粒细胞白血病的协同效应
及机制
姓名:史占忠
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液学)
指导教师:沈志祥

和:现瘟萍毙栽缬琢O赴匝2的协闻效应及机制中文摘要中住随访时问个月时,联合用药纽无夏发,而单用舡纽和分而产生靶向治疗作用,理论上和:嫌τ糜Ω镁哂行вΑ本研究将初发颊叻治纽,第一组单用治疗,第二组尊用瘟疲谌楦鐰虯联合治疗。结果表明:联合应用和瘟瞥醴疗效明显优于单用或硐衷谝复发率分嬲为%:嫌靡┒远靖甭联合治疗息性早幼粒细胞白血病的协同效应及其机制。第二部分主要针对技术监澳—融合转录本撑贝数以了起南血缡细胞负荷减少本课题分为两个部分,第一部分着萤研究了全反式维甲酸和三氧基因活化环点突变的临床意叉。怠性早幼糨细胞白血病颊汲扇思毙运栊杂裳2〉ィァ颊叨嗑哂刑卣餍缘膖染色体易位并因此导致甊融合基鲻的形成,并编码甊融合蛋白。该融合蚤白与姆⑸芮泻美。褥床上,全反式维甲酸匆三氧亿二砷《竞露或功座羁于瘟蒲吏崃松鹆鲇盏挤只蛲鲋瘟频恼浩U隆u莼朴Τ酇喜化疗治疗腃室训ィィ每存活率达到%。俅采献鹩瘟艫所取得的率也已达到%..ァ5蘼凼堑ビ肁还是单用诖蠖嗍⒄叨嘉茨艽锏礁籽2∠赴寺〉木系模蓟存在复发的问题。,两药在体内对白血病的治疗作用方面存在着协同作用。因此,为了探索『和:侠淼牧俅灿τ茫疚某⑹訟虯联合应焉拳治疗初发⒂氲チ駻鲺进行了对照研究,以观察瀚药联合应用的疗效是否优予单用或虬允到投ㄔ的程度。到完全缓解所需要的时间明显缩短,联合用药组平均为..
庞贏A硗猓泶锒绦蚉.￡融合转录本的患者就诊时关继词:急性早幼粒细胞白血病、诱导分化、全反式维甲酸、三氧化定量技术捡测谏嶙B急痉⑾郑:嫌靡┘痘颊咧瘟魄本文发现的具有该点突变的颊咴ず笥胍吧』颊咴C飨圆钜欤中驴用如肝功能损伤、高白细胞血症等未较单用或黾印Sτ檬凳后甊融合转录本耪煲数下降倍数明显高于单用或撸差异非常照著。同时发王笕,单用榛颊咧瘟魄昂驪—诤献B本拷贝数下降倍数也明最高于单用孝,提示在垮低白血病细胞负荷上,。:洗鞱细胞或赴螅及免疫荧光技术证实用和:洗鞟原代细胞争赴蠵—胰诤系鞍卒核俣瓤煊诘ヘ鐰駻处理者。本研究提示和:嫌糜谥瘟艫具有协同作用,对于单跑通过基因产物靶向治疗而治愈肿瘤初步提供了理论和实验依据。在第二部分的研究中,用限制性内切酶筛选,并通过庑颍们在雇褐琢龌颊叩腄申检测了基蹦活化环点突变。该突变总发生率为%。,在笰中捡出倒,占%,确且,发生该突变的患者表遮娥爱猂咚急壤细摺T贏中剐未检出活化环突变。基因活化环错义变异导致其编码的第话被岱⑸慕āT诩觳獾的倒点突变中,例由天冬氨酸;晃@野彼酺,固婊晃W榘酸>哂蠪阃谎椎幕颊呔驼锸蓖庵苎猈计数争骨髓踟血病细胞比例较野生型患者无明照升高。文献报道具有该点突变的患者预厝较差,而能与这些患者接受了联合瘟朴泄亍F渌R弘先郴颊咧芯哂该突变者预后较差。基因点突爱与白血病的发生和预后有蘩要关系。二砖、、癕土海第二盛秘走擎博士论文
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病的协同效应及机制第一部分和:现瘟萍毙栽缬琢O赴籽引言因和号染色体上的￡基因,最终形成猂诤匣颍⒈嗦,盏挤只瘟艫,它可使牧俅不航饴以骨髓粒系细胞发育停滞在早幼粒细胞阶段为特征,是急性髓细胞蛋白在姆⒉』浦衅疰砸W饔枚联合化疗常会引发或加重息者的出血癌状,导敷%一%的患者将死于早期出急性早幼粒细胞白血病白血病,中蜕甑腗切停笤颊汲扇急性髓性白血病的%.%,颊咄怀龅牧俅蔡卣魑DU习碌某鲅癌状。颊呶庥卸捞氐南赴翁А⑾赴糯д肿由镅ёU鳌特征性的;旧逡孜唬溉旧逡孜环止欣奂湃旧迳象罰基甊&融合蛋白Kü氩咝┫沂芴骞惨种聘春衔铮鏝.。等的异常紧密结合来抑制分化相关基因的转录,并对野生型蚏产生显性负效应,从而干扰辍系细胞的正常分化,导致姆⑸”。因而该融合在捍采瞎惴河τ肁瘟艫之前,瘟频闹饕J侄问窍赴疽物化疗,即以蕙环类抗肿瘸药物为主嬲联合化疗。虽然%的颊叨暂旎类抗肿瘤药物高度敏感,但因%左右的颊咴诰驼锸贝嬖诿飨缘哪U碍N髅稚㈨跹9芨谀R约案呦巳苎Vⅲ