文档介绍：大连理工大学
硕士学位论文
环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成
姓名:王贯
申请学位级别:硕士
专业:生物化学与分子生物学
指导教师:李晓晖
20071201
菌蛋白酶进行拆分,收率分别为:.ズ%。产物经过肿、红外光谱、核磁共摘要表观遗传学调控失衡与肿瘤的发生密切相关。组蛋白乙酰化和去乙酰化是表观遗传学调控的重要方式之一,在体内由组蛋白乙酰化酶,和组以诱导肿瘤细胞分化,抑制增殖,促进肿瘤细胞凋亡。因此,以组蛋白去乙酰化酶为靶标,设计合成抗肿瘤药物具有广阔的前景。环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有活性高,特异性好,细胞毒性小等优点。是该类抑制剂中唯一迸入临床期试验的药物。我们将其作为先导化合物进行结构优键的形式,以增强其体内的稳定性。在表面识别区域,我们引入以稳定环肽结构,。因此我们设计合成了新型设计的抑制剂为了增强与酶的作用引入非天然氨基酸。瓵暮枯草杆菌蛋白酶进行外消旋体的拆分,%。结果表明利用被岫阴ノT希莶莞司鞍酌覆鸱值姆椒ǜJ∈备咝В蔅..,利用枯草杆振、质谱及旋光分析得到表征。,采瓵哂薪洗罂瘴饰蛔瑁獠诫募纬墒褂肏为缩合试剂。得到的坊章饰%。侧链经过两步修饰最终得到含有二硫键的环肽类抑制剂,收率为ァL逋饷富钜种剖笛楸砻鳎铣傻玫降幕冯腸一訦抑制效果比撸隖相当。并且对和囊种菩Ч:糜贗,这说明该环肽具有较好的选择性。关键词:组蛋白去乙酰化酶抑制剂:环肽;非天然氨基酸蛋白去乙酰化酶辌蕖共同调节。抑制组蛋白去乙酰化酶的活性可化,将巯基作为金属结合区域,考虑巯基在体内不稳定的特点,我们将其设计成为二硫环肽类抑制剂畁成分别以乙酰氨基丙二酸二乙酯和被岫阴ノT希靡阴WR泼负用;ぐ被幔珻端保护,缩合试剂是瓾暮铣刹呗浴S捎诨冯闹线性四肽.~.サ袅蕉吮;そ谢坊坊约廖大连理工大学硕士学位论文
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独创性说明作者郑重声明:本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果,也不包含为获得大连理工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。:.
导师躲奎莼至堡三辍辉碌〦大连理工大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用规定”,同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。作者签名:环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成
言引肿瘤疾病的发生不仅与基因的突变有关,而且与机体内的表观遗传学调控失衡有控方式。它包括组蛋白的甲基化/去甲基化,乙酰ヒ阴;姿峄チ姿峄取W蛋白┒舜嬖谧糯罅縇,它们是机体内重要的乙酰化位点,组蛋白乙酰化和去乙酰化与肿瘤发病机制之间的关系近些年引起了广泛的关注。餐鹘诘摹4罅垦芯勘砻鳎种艸钚钥梢杂盏贾琢鱿赴只⒁种圃殖、促进肿瘤细胞调亡。因此研究人员以为靶标,设计并合成了大量抑制剂。根据其结构大致可以分为:短链脂肪酸盐类,羟肟酸类,苯甲酰胺类和环肽类。尽管抑制剂种类繁多,但是它们却具有着相似的结构:一个与活性位点相互作用的金属结合区域;一个占据通道的连接区域;一个和活性位点边缘相互作用的表面识别区域。在众多的抑制剂中,环肽类阳种萍磷魑R恢指咝У投尽⒕哂邪邢蛐的新型抗肿瘤药物引起人们广泛关注。腔冯睦郒种萍林形ㄒ唤肓俅Ⅱ期试验了的药物。因此我们以&为先导化合物,设计合成了新型环肽类随着多肽类药物的发展,非天然氨基酸已经广泛应用于肽类化合物结构与功能研难以分离,反应路线冗长收率低下等共同困难。本论文对现有工艺进行了~定优化,利用氨基丙二酸二乙酯为原料,,克服了路线繁琐、拆分困难、收率低下等困难。关。表观遗传学调控主要是指影响基因转录活性而不涉及蛄懈谋涞幕虮泶锏机体内的组蛋白乙酰化和去乙酰化是由组蛋白乙酰化酶妥榈鞍兹ヒ阴;抑制剂。究。尽管文献中陆续报道了多种非天然氨基酸的合成。但这些方法均面临着对映体产物大连理工大学硕士研究生学位论文
环肽类组蛋白去乙酰化酶删剂的设计与合成文献综述蟟研究进展肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病,每年死于肿瘤疾病的人数在逐