文档介绍：上海交通大学
硕士学位论文
冬凌草甲素的结构衍生物在治疗M2b型白血病中的研究
姓名:徐星星
申请学位级别:硕士
专业:遗传学
指导教师:徐竺
20090501
冬凌草甲素的结构衍生物在治疗 M2b 型白血病中的研究

冬凌草甲素的结构衍生物在治疗 M2b 型
白血病中的研究

摘要

冬凌草甲素是从唇形科香茶菜属植物中分离出的一种贝壳杉烯
型二萜类天然有机化合物。我们已经在临床前研究中证实了冬凌草甲
素有可能成为一种治疗 M2b 型白血病的药物。然而由于化合物的水溶
性以及活性等问题,影响它的临床应用和疗效。
在本课题中,我们尝试对冬凌草甲素进行化学结构修饰,以寻找
化合物活性更高或是水溶性得到改善的衍生物。冬凌草甲素及其类似
二萜类天然化合物的结构改造,近三十年来都有报道。我们根据已经
发现的冬凌草甲素构效关系,来进行结构修饰,以寻找更加理想的衍
生物。
通过化学半合成方法,我们对冬凌草甲素进行结构改造探索,得
到了 15 种化合物。并对化合物的生物活性在 Kasumi-1 细胞系中进行
了检测,其中十四种化合物活性与冬凌草甲素相比都有明显提高。我
们对冬凌草甲素的构效关系进行了验证和补充。
对冬凌草甲素衍生物 ori-01,ori-02,和 ori-05 进行了具体的
生物作用研究。在同样浓度条件下与冬凌草甲素相比,它们显著地抑
制 Kasumi-1 细胞增殖,从而通过激活 caspase-3,9,PARP 降解,以
及 t(8;21)染色体易位所致的融合蛋白 AML1-ETO 的降解。同时在体
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冬凌草甲素的结构衍生物在治疗 M2b 型白血病中的研究

内实验中,冬凌草甲素衍生物 ori-01 显著性的延长了 t(8;21)白血
病模型小鼠的生存期。
综上所述,冬凌草甲素衍生物增强了促凋亡的活性,并且能够显
著延长模型小鼠生存期,为寻找潜在的治疗 t(8;21)白血病药物提供
了提示和帮助。

关键词冬凌草甲素衍生物,化学结构改造,构效关系,M2b 型急性
髓系白血病,凋亡,AML1-ETO

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冬凌草甲素的结构衍生物在治疗 M2b 型白血病中的研究

THE THERAPEUTIC EFFECT OF ORIDONIN
DERIVATIVES IN M2b TYPE LEUKEMIA

ABSTRACT

Oridonin is a kind of ent-kaurene natural diterpenoid isolated from
Isdon Rubescens which belongs to the Labiatae family. And we have
confirmed that oridonin had therapeutic effect to treat M2b type leukemia
in the preclinical study. Due to the poor water solubility and limited
activity, its clinical trial was hampered.
In our present subject, we attempt to chemically modify oridonin to
find out candidate chemicals with increased activity or improved water
solubility. In the recent three decades, the structure modifications of
oridonin and the similar natural diterpenoids have been reported. On the
basis of reported structure-activity relationship of oridonin, we further
modified to find derivatives with improved activities.
Using semi-synthesis techniques, we obtained 15 kinds of oridonin
derivatives. And their activities in Kasumi-1 cells wer