文档介绍：一、喹诺酮类构效关系:
1、A环是必须的药效团,3羧和4酮为抗菌活性不可少的部分;
2、B环可以是苯、吡啶、嘧啶;
3、1位乙基及环丙基活性强,环丙基最佳(环丙沙星);
4、2位取代活性低;
5、5位氨基可增强活性.(司帕沙星)
6、6位F改善细胞的通透性;
7、7位引入杂环,增强抗菌活性,哌嗪最好;
8、8位F、甲氧基或与1位成环,增强活性(左氧氟沙星),甲基、甲氧基光毒性减少
二、苯二氮卓构效关系要点.
1、3位引入羟基(奥沙西泮)降低毒性,并产生手性碳,右旋体作用强。
2、7位有吸电子基可增加活性,吸电子越强,作用越强,其次序为NO 2>Br>CF3>Cl
3、5位苯是产生药效的重要基团,5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团.(如F、Cl )可使活性增强。
4、1,2位拼入三氮唑可提高稳定性,并提高与受体的亲和力,活性显著增加。
5、苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换,保留活性。
6、1位取代基在体内代谢去烃基,仍有活性。
三、吩噻嗪类药物的构效关系:
以氯丙嗪为先导化合物,对吩噻嗪类进行结构改造。三方面:
1、吩噻嗪环上的取代基: 吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。作用强度与吸电子性能成正比,CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。
2、10位N上的取代基:母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强,是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。侧链末端的碱性基团常为叔胺,也可为氮杂环,以哌嗪取代作用最强。
3、三环的生物电子等排体。
四、μ受体选择性激动剂构效关系
1、芳环和碱性叔胺氮原子是μ受体激动剂的必要结构部分,二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接。
2、芳环 3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好,当N-取代基增大到3~5个碳原子时,如烯丙基(纳洛酮)、环丁基甲基时,由激动剂转变为拮抗剂。
3、μ受体选择性激动剂的药效构象相同,其芳环以直立键与哌啶环相连。
五、抗胆碱药构效关系
1、6,7位有氧桥(东莨菪碱),分子极性减少,中枢作用增强。
2、6位有羟基(山莨菪碱),分子极性增强,中枢作用减弱。中枢作用强度顺序是:东莨菪碱>阿托品>山莨菪碱
3、引入季铵(丁溴东莨菪碱) ,不进入中枢神经
六、作用于肾上腺素受体药物构效关系
(一)肾上腺素受体激动剂的结构及构效关系
1、具有β-苯胺的结构骨架,苯基与氨基以二碳链相连,氨基N上大多有一个烷基,α碳可带一个甲基,β碳上带有一个羟基,苯环上不同位置通常带有各种取代基。
2、手性中心C的活性构型为R构型,转变为S构型失去活性。
3 、氨基N上的取代基决定对α和β受体选择性,①无取代基主要是α受体效应,②当取代基增大(异丙基、叔丁基和环戊基),β受体效应增强,③但氨基上必须保留一个氢不被取代。
4、少数药物α碳原子上可以带有甲基,称为苯异丙胺类,如麻黄碱。引入甲基,α碳原子也成为手性中心,其活性构型为S构型。甲基使作用时间延长,但活性降低,中枢兴奋毒性增大
5、苯环上酚羟基的存在一般使作用增强,但极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活,所以不能口服。当苯环上无酚羟基时,作用减弱,但可以口服,且作用时间延长。
(二)β受体拮抗剂的结构与作用特点
1、可归