难溶性药物增溶研究进展 (2).doc

文档介绍：该【难溶性药物增溶研究进展 (2) 】是由【taoapp】上传分享，文档一共【5】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【难溶性药物增溶研究进展 (2) 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。难溶性药物增溶研究进展
如何增加难溶性药物的溶解度,改善其生物利用度,一直是药剂学研究的重要内容。该文就近年来应用广泛的纳米混悬剂、渗透泵、自微乳化技术、固体分散体、固体脂质纳米粒、液固压缩技术等一些新方法新技术在增加难溶性药物溶解度及改善生物利用度方面的应用进行综述。
多数通过高通量筛选或从中药材中分离得到的有效成分,在经过先导物优化、结构改造与修饰之后,所得到的新化学实体往往存在生物溶解度小、生物利用度低的问题,这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性,故当前药剂工业面临的主要挑战之一就是找出适合的方法来提高难溶性药物的溶解度,改善生物利用度。据文献报道,在《美国药典》中有三分之一以上的药物为难溶性药物。最近的研究也表明,在新药开发中,有41%的工作量是为了提高难溶性药物的溶解度,以及改善生物利用度。据文献报道,经HTS筛选出的活性化合物大多存在分子量大、疏水性强等问题,很多药理活性显著的药物是难溶性药物。由于一些药物体内消除速度较快,血药浓度容易出现峰谷现象,口服制剂生物利用度低,难以实现剂型的多样化。据统计,目前至少有40%的药物因溶解度问题而使其使用受到限制。因此,提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的主要工作内容之一。有文献报道,使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等表面活性剂的经典方法可以在一定程度上改善药物的溶解度,但部分表面活性剂的加入会影响制剂的吸收和生理活性,增加制剂的刺激性或毒性。也有文献报道通过制成脂质体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度,但也存在载药量低、制备工艺复杂、稳定性及重现性差等问题。目前,一些改善药物溶解度和生物利用度的新方法新技术不断涌现,笔者在文献综述的基础上对这些新技术和新方法做出介绍和评价。
1 纳米混悬剂
为解决剂型设计中载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题,研究者提出使用纳米混悬剂解决上述问题。纳米混悬剂是指加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系;对纳米级药物粒子进行表面修饰后所得的药物亦属于纳米混悬剂的范畴,如采用PEG对药物粒子进行表面修饰可使其具有类似于隐形脂质体逃逸单核吞噬细胞系统的性质,延长药物在体循环时间,使之富集在肿瘤、炎症部位,甚至还可进入脑组织,以提高药物的溶解度及靶向性,改善药物体内动力学特征。而传统意义上的纳米粒属基质骨架型
,是指由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子,与本文中提及的纳米混悬剂在概念及制备工艺上均有区别。张晓佳等考察了维甲酸纳米混悬液对玻璃体视网膜的作用,结果显示对视网膜不产生毒性,;RABINOW将dalargin纳米混悬液用吐温-80和聚异丁基***基丙烯酸进行表面修饰,提高了药物的溶解度及生物利用度,并具有脑靶向特性。此外,利用纳米混悬剂提高多肽蛋白质药物的安全性和有效性亦有一定进展。许多研究机构都对此表现出了足够的兴趣,部分药物如胰岛素、紫杉醇、西洛莫斯、阿瑞匹坦、白消安已进入临床Ⅰ、
Ⅲ期或已经上市。
2 渗透泵
研制释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响,并具有一定的体内外释药相关性,亦是剂型研究开发的热点之一。对于难溶性药物,因其溶解度(Cs)低,在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度,或者要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂(超过了正常的片重范围),故通常选取双层渗透泵[6](或称为推拉型渗透泵)制剂技术,使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔,以提高溶解度,并恒速释药。目前,已有几个难溶性药物采用该技术渗透泵型控释制剂,如叶琳琳等[7]研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片,经体外释放度测定表明,在21h内该渗透泵制剂形态稳定,具有良好的零级释放特性,可以减少不良反应及提高疗效,但是由于此类剂型需经过二次压片、包衣、激光打孔等,工艺极为复杂、操作繁琐等限制了渗透泵技术在国内的推广与应用,如何将难溶性药物制成工艺简单、释药性能稳定并且适合工业化生产的渗透泵控释制剂,仍将是渗透泵控释制剂研究领域的一个重要方向,此方面的工作正在进行中。
3 自微乳化技术(SMEDDS)
自微乳化药物给药系统[8]是由药物、油、乳化剂以及助溶剂等组成的油状混合物,在体外轻微震荡或在胃肠道的蠕动下自发形成的一种热力学稳定的乳状液,其粒径在100~300nm,其中粒径<100nm的即为SMEDDS。SMEDDS具有良好的增溶性能,主要是由于其潜在的亲脂或亲水相的巨大合并;相对于不具有该结构的溶液来说,SMEDDS的这一独特相的结构可以产生额外的溶解区域
,增加了微乳的增溶空间;目前普遍认为增溶位点位于表面活性剂形成的界面膜,该假说可以从增溶前后的质谱变化上得到证实,药物分子与表面活性剂界面膜在微乳中相交联。SMEDDS的最大优点是明显增大了难溶性药物的溶解度,大大提高药物的生物利用度以及靶向性,吕丽娟等考察了9-硝基喜树碱自微乳化注射液的药动学性质,大鼠尾静脉注射后其t1/2、AUC、MRT(±),(均P<),而且稳定性显著提高;BOK[10]将抗肿瘤药物紫杉醇作为模型药物,以PLGA为载体材料,制成自微乳化液,在体内作用时间延长至144h,大大提高了溶解度,改善了生物利用度,增强了缓释及靶向性能。
4 合成水溶性前体药物
药物通过修饰成酯、盐,或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可明显提高难溶性药物的溶解度。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。ERNST合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,结果表明,EB1627在pH值=,从而可以制备成注射液;EB1627在体内可迅速转变为CHS828;胡平等制成了胆酸拉米夫定酰***,其溶解度和稳定性增加,而且具有肝靶向性能。
5 固体分散体(SD)
SD是指将药物高度分散于固体载体中形成的以固体形式存在的分散系统。~,主要用于加速和增加难溶性药物的溶出,提高其生物利用度。由于载体材料的抑晶作用,药物在SD中以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在,具有很大的分散度,同时由于载体材料的存在增加了药物的可润湿性,从而在与胃肠液接触后,加快药物的溶出速度,促进药物的吸收。周海云等[13]将青黛脂溶性提取物与聚乙二醇4000、HPMC共研磨后形成的三元固体分散体能有效增加靛玉红在水中的溶出;李凤前等[14]将水
飞蓟素Silymarm与聚乙二醇-6000制成固体分散体,显著增加其溶出度及溶解度。由于SD中的载体用量比例往往很大,且所使用的载体如聚维***(PVP)、乙基纤维素(EC)常常价格较高,采用冷冻干燥法或喷雾干燥工艺制备共沉淀物时,对设备和工艺的要求很高,而传统的溶剂法又难于处理黏性过大的共沉淀物
,难以应用于工业化生产,有关SD的工艺改进如采用熔融法直接填充胶囊取得了一定的发展。
6 固体脂质纳米粒(SLN)
SLN发展于20世纪90年代初,系指以固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体材料,将药物包裹或内嵌于类脂核中,制成粒径为50~1000nm的固体胶粒给药系统。何 军等以山榆酸苷为载体制成了水飞蓟素固体脂质纳米粒,以益肝灵片为对照,其相对生物利用度为258%,显示溶解度和生物利用度均显著增加。胡连栋等[16]以单硬脂酸甘油酯为脂质材料,采用溶剂扩散法所制的***固体脂质纳米粒,家兔体内相对生物利用度与自制溶液剂相比显著提高,增加
了药物的体内分布,此方面研究工作比较成熟,已经制成了鬼臼***、齐墩果酸、姜黄素等固体脂质纳米粒。
7 液固压缩技术
液固压缩技术是利用溶剂溶解难溶性药物,然后用涂层材料吸收后得到固体粉末的一种技术。纤维素类、淀粉、乳糖等,可以用作载体,微粉硅胶作为涂层材料。利用液固压缩可提高吲哚美辛肠溶片的溶解度,液体溶剂是丙二醇和乙二醇(1:1~4),微晶纤维素作为载体,涂层材料为微粉硅胶,制得的粉末压成片,在不同pH值溶液中测定其溶解度,结果显示溶解度比制成胶囊或是直接压片时高得多。JAVADZADEH等以吐温-80为溶剂,微晶纤维素为载体,微粉硅胶为涂层材料,制成了吡罗昔康液固压缩体,测定结果显示溶解度明显提高,而且促进了药物释放;SPIREAS以PEG为载体制成了甲***噻嗪液固压缩片,并考察了其溶解性能,结果显示液固压缩片可显著增加药物的润湿性能及促进表层药物的溶解,通过应用《美国药典》收录的测定方法,考察比较与上市产品溶出度比较。结果显示通过调整载体材料与涂层材料的比例,和普通压片相比,液固压缩片的溶出度显著增加。SPIRO等[22]以氢化泼尼松为模型药物,亦得到相同的结论,药物的溶出速率及溶解度均大大提高。由此可见,液固压缩技术提高难溶性药物溶解度亦是一个比较可行的办法,目前国内此方面研究比较少。
目前,难溶性药物的数量还很多,尤其是天然药物中的有效成分多为难溶性成分,通过药剂学领域的一些方法和技术只能在一定程度和范围内改善其溶解度,只有在药物设计阶段通过结合化学方法和手段进行结构改造与结构修饰,才能大大提高新化学实体
(NCE)成为新药的可能。在中药有效成分筛选过程中,很多体外药理活性很高的成分难溶,要制成适宜的溶液剂或生物利用度高的固体制剂,必须设法增加其溶解度。现阶段,各种新的增溶和缓/控释制剂技术在难溶性药物中已得到广泛应用,随着制剂技术研究的不断深入,相信会有更多的溶解度好、口服生物利用度高、不良反应低、患者顺应性强的新制剂奉献给广大患者。综上所述,各种增加难溶性药物溶解度的手段不断涌现,其中一些已开始逐步应用于药品工业化生产中,显示出较好的应用前景。