杂环衍生物及医药品的制作方法.docx

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专利名称:杂环衍生物及医药品的制作方法
技术领域:
本发明涉及作为医药品有用的新颖的杂环衍生物或其盐及以此为有效成分的PGI2受体激动剂。
背景技术:
前列腺素I2(PGI2)是生物体内由花生四烯酸经前列腺素H2(PGH2)而产生的物质,具有很强的血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、脂质沉积抑制作用及白细胞活化抑制作用等多种药理效果。因此,PGI2对末梢循环障碍(例如,慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、末梢动脉栓塞症、秋千病、雷诺病)、全身性红斑狼疮、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的再闭塞·再狭窄、动脉硬化症、血栓症、糖尿病性神经障碍、糖尿病性肾病、高血压、缺血性疾病(例如,脑梗塞、心肌梗塞等)、一过性脑缺血发作、肾小球肾炎等的治疗或末梢血管再建术或血管新生疗法中的血管形成促进有效。
但是,PGI2作为医药品使用时化学性不稳定,生物半衰期非常短,且目的作用与其他作用很难分离,所以存在容易产生副作用的问题。以药效的持续、副作用的减轻及顺应性的改善等为目的,进行了前列腺素类的持续性制剂的研发,但未取得令人满意的成果。
在上述情况下,希望不具有PGI2骨架、对PGI2受体具有良好的亲和性、且化学稳定性良好的
PGI2受体激动剂作为医药品显现出比现有的PGI2制剂更好的治疗效果,这类研发正在积极的进行中。
例如,已知咪唑衍生物(.,102,251(1991))、噁唑衍生物(.,35,3498(1992)、.,36,3884(1993))、吡唑衍生物(.,106,181(1995)、.,5,1071(1995)、.,5,1083(1995))、吡嗪***(pyrazinone)衍生物(.,10,2787(2000))、肟衍生物(.,106,181(1995)、.,5,1071(1995)、.,5,1083(1995))具有PGI2受体激动作用。
已知2,3-二苯基吡嗪衍生物(日本专利特开平7-33752)具有除草作用,2,3-二苯基吡啶衍生物及5,6-二苯基嘧啶衍生物(WO92/01675)具有白三烯B4拮抗作用,2,3-二苯基吡啶衍生物(WO96/18616)具有一氧化氮合成抑制作用。但是,并不知道这些化合物具有PGI2受体激动作用。
发明的揭示本发明的目的是提供新颖的PGI2受体激动剂以及新颖的杂环衍生物。
本发明者为了达到上述目的合成了各种化合物,在研究的过程中,发现以下通式(1)表示的杂环衍生物(以下称为杂环衍生物
(1))具有良好的PGI2受体激动作用,从而完成了本发明。
R1、R2可相同或不同,表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
Y表示N、N→O或CR5,Z表示N或CR6,R5、R6可相同或不同,表示氢原子、烷基或卤原子。
A表示NR7、O、S、SO、SO2或亚乙基,R7表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D表示可被羟基取代的亚烷基或亚烯基,或A和D一起表示以下式(2)表示的二价基团。
r表示0~2的整数,q表示2~3的整数,t表示0~4的整数。
E表示亚苯基或单键,或D和E一起表示以下式(3)表示的二价基团。
(表示单键或双键)u表示0~2的整数,v表示0或1。
G表示O、S、SO、SO2或C(R8)(R9),R8、R9可相同或不同,表示氢原子或烷基。
R3、R4可相同或不同,表示氢原子或烷基。
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22)表示的基团。
-CONH-SO2-R10(22)R10表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
式(1)表示的杂环衍生物中,较好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同,表示可取代的苯基,该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基及烷氧基的1~3个基团,Y和Z为以下(1)或(2)的任一种情况,(1)Y为N或CH、Z为N或CH,(2)Y为N→O、Z为CH,A为NR7,R7为氢原子、烷基或环烷基,D为亚烷基或亚烯基,E为单键,G为O、S、SO、SO2或C(R8)(R9),R8、R9为氢原子,R3和R4可相同或不同,为氢原子或烷基,Q为羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22)表示的基团,R10为氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基,所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团的化合物。
式(1)表示的杂环衍生物中,更好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同,表示可取代的苯基,该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基及烷氧基的
1~3个基团,Y和Z为以下(1)或(2)的任一种情况,(1)Y为N、Z为CH,(2)Y为CH,Z为N或CH,A为NR7,R7为氢原子或烷基,D为亚烷基,E为单键,G为O,R3和R4可相同或不同,为氢原子或烷基,Q为羧基、四唑基或式(22)表示的基团,R10为氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基,所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团的化合物。
式(1)表示的杂环衍生物中,特别好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同,表示可取代的苯基,该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基及烷氧基的1~3个基团,Y为N,Z为CH,A为NR7,R7为烷基,D为亚烷基,E为单键,G为O,R3和R4可相同或不同,为氢原子或烷基,Q为羧基或式(22)表示的基团,R10为氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基,所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团的化合物。
式(1)表示的杂环衍生物中较好的化合物具体包括以下(1)~(32)的化合物。
(1)2-{4-[N-(5,6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-***氨基]丁氧基}乙酸,(2)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-***氨基]丁氧基}乙酸,(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸,(4)2-{4-[N-(5,6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸,(5)2,3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-***氨基}吡嗪1-氧化物,(6)2-{4-[N-(4,5-二对甲苯基嘧啶-2-基)-N-***氨基]丁氧基}乙酸,(7)7-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-***氨基]庚酸,(8)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸,(9)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-***氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸,(10)2-{4-[N-(5,6-二对甲苯基-1,2,4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸,(11)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸,(12)2-{4-[N-(2,3-二苯基吡啶-6-基)-N-***氨基]丁氧基}乙酸,(13)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸,(14)2-{4-[N-(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)-N-***氨基]丁氧基}乙酸,(15)2-{4-[N-(4,5-二苯基嘧啶-2-基)-N-***氨基]丁氧基}乙酸,(16)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]
丁氧基}-N-(对甲苯磺酰基)乙酰***,(17)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(异丙基磺酰基)乙酰***,(18)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(三***甲烷磺酰基)乙酰***,(19)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(邻甲苯磺酰基)乙酰***,(20)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰***,(21)N-(4-***苯磺酰基)-2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰***,(22)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺酰基)乙酰***,(23)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-***苯磺酰基)乙酰***,(24)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺酰基)乙酰***,(25)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰***,(26)N-(N,N-二***氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰***,(27)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)乙酰***,(28)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰***,(29)N-[2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯,(30)N-[2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基
]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸,(31)N-[2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸钠盐,(32)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(***磺酰基)乙酰***。
以下通式(1z)表示的杂环衍生物,(I)~(V)中的任一种杂环衍生物(以下称为杂环衍生物(1z))为文献未记载的新颖的化合物。
(I)R91和R92可相同或不同,表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
Y9表示N或N→O,Z9表示N或CR96,R96表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示NR97、O、S、SO、SO2或亚乙基,R97表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D9表示可被羟基取代的亚烷基或亚烯基,或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二价基团。
m表示0~2的整数,k表示2~3的整数,n表示0~4的整数。
E9表示亚苯基或单键,或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二价基团。
(表示单键或双键)w表示0~2的整数,x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99),R98、R99可相同或不同,表示氢原子或烷基。
R93、R94可相同或不同,表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
(II)R91和R92可相同或不同,表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
Y9表示CR95,Z9表示N或CR96,R95、R96可相同或不同,表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示SO或SO2。
D9表示可被羟基取代的亚烷基或亚烯基,或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二价基团。
m表示0~2的整数,k表示2~3的整数,n表示0~4的整数。
E9表示亚苯基或单键,或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二价基团(表示单键或双键)w表不0~2的整数,x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99),R98、R99可相同或不同,表示氢原子或烷基。
R93、R94可相同或不同,表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
(III)R91和R92可相同或不同,表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同,为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、***基及硝基的1~3个基团。
Y9表示CR95,Z9表示N或CR96,R95、R96可相同或不同,表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示NR97、O、S或亚乙基,R97表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。