杂环衍生物和药物的制作方法.docx

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专利名称:杂环衍生物和药物的制作方法
技术领域:
本发明涉及用作药物的新的杂环衍生物或其盐。
背景技术:
已知下式中表示的杂环衍生物可用作抗癌药剂(国际公开公报WO95/27699)。(其中,A是任选取代的杂芳基或其氧化物,B是任选取代的亚乙基,D是任选取代的亚苯基,G是任选取代的苯基,R0是氢、乙酰基、任选取代的烷基或链烯基)。
还知道(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物(以下称为化合物A)有很强的抑制癌细胞增殖的作用,以及(E)-4-(2-(2-(N-乙酰基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物(下称化合物B)有抗癌作用,毒性低,已知作为肺癌、乳癌、胃肠癌、前列腺癌、血癌等各种恶性肿瘤的经口治疗剂是非常有用的。然而,尽管化合物A和B适合作为经口给药剂,但是由于它们在注射用溶解液中的溶解性非常低,因此很难作为静脉注射给药等液体剂来使用。
通常,经口给予的抗癌药的吸收性因个体而有所差异,因此从可靠性、正确性和安全性的角度来看,癌症治疗主要采用静脉注射给药。另外,静脉注射给药对于不能进行口服给药的患者来说也很方便。根据以上事实,临床上希望有可用作注射剂的抗癌药。
发明揭示本发明的目的是提供一种新的化合物,该化合物有好的抗癌活性,有水溶性且能静脉注射给药。
本发明者们为了达到上述目的,合成并研究了各种化合物。在该过程中,发现下式[1]表示的化合物具有水溶性,而且有非常强的抗癌活性,从而完成了本发明。
本发明与下述(1)-(10)有关。
(1)一种式[1]表示的化合物或其盐,A-B-D-E[1]其中,A是任选取代的杂芳基或其氧化物;B是任选取代的亚乙烯基;D是任选取代的亚苯基;E具有下式[式中,G是任选取代的苯基,R是任选取代的杂芳基或杂芳基***,或是具有下式(式中,n表示整数1-5,R5和R6可相同或不同,是氢、1-6个碳原子的烷基、羟烷基、氨基烷基;或者,R5和R6和邻接的氮原子一起形成有5-7个成员的任选取代的环状氨基-NR5(R6)。除了该氮原子,该环状氨基还可有一个氧原子、硫原子或氮原子作为环构成原子)。
(2)如上述[1]记载的化合物或其盐,式[1]中的A表示4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基;B是亚乙烯基;D是任选取代的亚苯基;E具有下式[式中R和G的定义如上述(1)]。
(3)如上述[1]记载的化合物或其盐,式[1]中的A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基;B是亚乙烯基;D是任选取代的亚苯基;E具有下式[式中G是任选取代的苯基,R具有下式(式中,
n、R5和R6的含义与上述(1)相同)]。
(4)如上述(3)记载的化合物或其盐,其中R5和R6相同或不同,表示氢或1-6个碳原子的烷基;或者,R5和R6与相邻的氮原子一起形成有5-6个成员的任选取代的环状氨基-NR5(R6)。
(5)如上述(1)记载的化合物或其盐,式[1]的中A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基,B是亚乙烯基,D是亚苯基,E具有下式[式中,G是任选取代的苯基,R是任选取代的有5-6个成员的杂芳基或杂芳基***]。
(6)如上述(1)记载的化合物的盐,所述盐是盐酸盐。
(7)含有上述(1)记载的式[1]化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
(8)如上述(7)记载的药物组合物,其剂型是注射剂。
(9)含有上述(1)记载的式[1]化合物或其盐作为有效成分的抗癌药。
(10)如上述(9)记载的抗癌药,其剂型是注射剂。
本发明化合物在结构上的特征是芪唑环的苯基具有氨基酰基氨基或有氮原子的杂芳酰基氨基或杂芳酰基***氨基。
具有上述结构特征的本发明化合物是文献中没有记载的新化合物。本发明的化合物有优秀的抗癌作用,而且毒性低。
下面将详细描述本发明。
在本说明书中使用的各取代基如下定义。
“亚苯基”可以列举1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基。亚苯基的任意位置上可以有1-2个取代基。作为取代基,能够列举羟基、卤素、氨基、1-6个碳原子的烷基或烷氧基。其中,任选取代的1,2-亚苯基、尤其是无取代基的1,2-亚苯基是较佳的。
“亚乙烯基”的每个碳原子上可以有取代基,这些取代基可列举***基、溴和1-6个碳原子的烷基。其中任选取代的亚乙烯基、特别是无取代基的亚乙烯基是较佳的。
“杂芳基”可列举有1-2个氮原子作为环构成原子的有5-6成员的杂芳基。杂芳基的任意位置可任选地有1或2个取代基。作为取代基,可列举卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基和1-6个碳原子的氨基烷基。作为A的杂芳基包括6元杂芳基,例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基和吡嗪基。其中,无取代基的4-吡啶基是较佳的。作为R的杂芳基为5-6元环,例如可列举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基和4-咪唑基。
“烷基”,是有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如可列举***、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等。其中有1-3个碳原子的烷基,尤其是***是较佳的。
“羟基烷基”和“氨基烷基”的烷基部分可列举上述烷基。
“环状氨基”例如可列举吡咯烷-1-基、哌啶子基、六亚***亚氨基、四氢吡啶-1-基、八氢吖辛因(azocine)-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基(homopiperazin-1-yl)、吗啉代基和硫代吗啉代基。环状氨基的任意位置宜有1或2个选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基和有氮原子的杂环基团的取代基。其中无取代基的吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代基以及被吡啶基取代的哌嗪-1-基是较佳的。
作为“卤素”,可列举***、***、溴、碘等。
“苯基”可具有1或2个取代基。作为取代基,可列举羟基或有1-6个碳原子的烷氧基。其中被烷氧基取代的苯基、尤其是4-甲氧基苯基是较佳的。
表示的亚烷基的任意位置可有一个氨基或1-6个碳原子的烷基作为取代基。
“烷氧基”是有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。其中1-3个碳原子的烷氧基、尤其是甲氧基是较佳的。
“链烯基”是有2-6个碳原子的直链或支链链烯基,例如可列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、甲代烯丙基、含异戊间二烯基的基
(prenyl)、异戊二烯基、1,1-二***烯丙基等。2-4个碳原子的链烯基是特别佳的。
“炔基”是有2-6个碳原子的直链或支链炔基,例如可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-***-2-丁炔基等。有2-4个碳原子的炔基是特别佳的。
“芳基”是有6-10个碳原子的芳基,例如可列举苯基、1-萘基和2-萘基。
“芳烷基”是有7-8个碳原子的芳烷基,例如可列举苄基和苯乙基。
“有氮原子的杂环”可列举前述环状氨基或杂芳基。该杂环宜有1-2个选自烷基、氨基、羟基和氧代的取代基。
本发明化合物[1]的“盐”是药学上可接受的盐,例如可列举盐酸、硫酸、***、磷酸、氢***酸、氢溴酸等无机酸的盐,或是乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸和樟脑磺酸等有机酸的盐。
本发明的化合物存在顺式(Z)和反式(E)异构体。各自的异构体以及它们的混合物也在本发明的范围内。其中E形异构体是较佳的。
在式[I]表示的本发明化合物中,这样的化合物是较佳的其中,A是任选取代的吡啶基或1-氧化吡啶基,尤其是无取代基的4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基;B是反式亚乙烯基,尤其是无取代基的反式亚乙烯基;
D是无取代基的1,2-亚苯基;E是4-取代的苯基,其中4-烷氧基取代的苯基、尤其是4-烷氧基苯基是较佳的。
作为本发明的化合物,(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-哌啶子基乙酰基氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物盐酸盐(实施例5的化合物)、(E)-4-(2-(2-(N-(N,N-二***甘氨酰基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物盐酸盐(实施例8的化合物)、(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(2-吡啶基)哌嗪子基)乙酰基氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二盐酸盐(实施例9的化合物)、(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-吗啉代基乙酰基氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物盐酸盐(实施例13的化合物)和(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-吡咯烷基乙酰基氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物盐酸盐(实施例14的化合物)是较佳的。
本发明的化合物例如可根据以下方法来制备。
制备方法1(式中A、B、D、G和R如上定义)使化合物[3]和羧酸[4]在缩合剂存在下直接缩合,可制得化合物[1]。该反应可根据众所周知的方法来进行。即,该反应在N,N-二环己基碳二亚***(DCC)、羰基二咪唑或二苯基磷酰叠氮(DPPA)等缩合剂存在下,在合适的溶剂(如二***甲烷、***仿等卤代烃,四氢呋喃和二噁烷等醚类溶剂,乙***,N,N-二***甲酰***
(DMF)等)中,在约30-180℃下进行。如果需要,使用4-二***氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)作为催化剂。对于1摩尔化合物[3],宜采用从等摩尔到稍稍过量的化合物[4]和缩合剂(例如DCC)。催化剂的用量为相对于1摩尔化合物[3]-1摩尔。反应时间根据使用的原料、溶剂和反应温度而不同,通常在5分钟至70小时之间。
另外,化合物[1]可通过在合适溶剂中化合物[3]与羧酸[4]的反应性衍生物反应来制备。作为反应的溶剂,宜是不干扰反应的溶剂,例如可用四氢呋喃、二噁烷和***等醚类;苯、甲苯等烃类;二***甲烷、***仿等卤代烃类;***、***乙基***等***类;N,N-二***甲酰***(DMF)、N,N-二***乙酰***等非质子溶剂、吡啶、乙***或它们的混合物。作为羧酸的反应性衍生物,可用酰基卤、羧酸酸酐、活性酰***化合物、活性酯化合物等通常采用的反应性衍生物。其中,酰基卤是较佳的。酰基卤可用酰基***、酰基溴等。作为酸酐,可用单烷基碳酸混合酸酐、从脂族羧酸(例如乙酸、新戊酸、缬草酸、异缬草酸、三***乙酸等)制得的混合酸酐以及对称型酸酐。作为活性酰***化合物,可用咪唑、吡唑、4-取代的咪唑、二***吡唑、三唑、四唑和苯并噻唑。作为活性酯,可用甲酯、甲氧基甲酯、炔丙酯、4-硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、三***苯酯、甲磺酸酯、N-羟基琥珀酰亚***和N-羟基邻苯二甲酰亚***。
在使用酰基卤的场合,本反应宜在合适的碱存在下进行。所述碱可用碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和甲醇钠等碱金属化合物,吡啶、三乙***和三亚乙基二***等有机叔***。通常,在大多数情况下,反应在室温下进行;但是如果需要,该反应也可在-78℃至150℃、较佳0℃至120℃下冷却或加热进行。化合物[4]的用量对于化合物[3]而言宜在1-10倍摩尔范围内,更佳的为1-3倍摩尔。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等变化,通常在5分钟至70小时之间。另外,化合物[1]也可用化合物[3]和化合物[4]根据光延反应(参见Synthesis981,1)来制备。
制备方法2(式中A、B、D、R和G如上定义。X表示卤素。)在合适溶剂中,化合物[5]和化合物[6]反应制得本发明化合物[1]。本反应可用基本上与制备方法1中化合物[3]与羧酸的反应性衍生物反应的场合相同的方法来进行。
如此生成的化合物[1]可用众所周知的手段,例如浓缩、pH调节、再分配、溶剂抽提、结晶、重结晶、分馏、色谱法来分离纯化。
原料化合物[3]可根据已知方法(国际公开公报WO95/27699)来制备。
原料化合物[4]中R是-(CH2)n-NR5R6的化合物[4a]可根据下述反应式按照以后描述的参考例来制备。(式中R5、R6、n和X如上定义。Ra是羟基的保护基团。)另一方面,原料化合物
[4]中R是杂芳基或杂芳基***的化合物可用市售的杂芳基羧酸或杂芳基乙酸或其衍生物,或根据众所周知的方法从这些化合物制得。
原料化合物[5]可根据下述反应式来制得。(式中B、D、R如上定义。A0是对应于A的杂芳基,A1表示A0的氧化物;Rb表示离去基团。)作为离去基团,可列举***、溴、碘、羟基、烷氧羰基氧基团。
在合适溶剂中,化合物[10a]和化合物[4b]反应制得化合物[5a](式[5]中A是杂芳基的化合物)。本反应可用基本与上述制备方法1相同的方法来进行。如果需要,可根据文献(实验化学讲座21,有机化合物的合成III(下),295页,1958年)中的已知方法使化合物[10a[与有机过氧化物反应转变成氧化物[10b],然后和化合物[4b]反应制得化合物[5b](式[5]中A是杂芳基氧化物的化合物)。
R是-(CH2)n-NR5R6的化合物也可根据下面的反应式来制备。(式中,A0,A1,B,D,R5,R6,n,X和Rb如上定义)。
化合物[12]可通过化合物[10a]和化合物[11]在合适溶剂中用与制备方法1相同的方法来制得;但是在用羧酸的反应性衍生物作为化合物[11]的场合,需要用碱。化合物[12]在合适的溶剂中(根据需要使用碱)、在0℃至160℃(较佳的为10℃至120℃)下、与***[8]反应,得到化合物[5c](式[5]中R是-(CH2)n-NR5R6、A是杂芳基的化合物)。如果需要,可根据文献