文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
遗传性FV缺陷症和遗传性AT缺陷症的分子病理机制研究
姓名:傅启华
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液病)
指导教师:王鸿利
20040401
遗传性缺陷症和遗传性缺陷症的分子病理机制研究凝血因予与抗凝因子是维持机体正常止血机能和防止血栓形成大类:遗传性和继发性。遗传性凝血因子和抗凝因子缺陷症为单基因遗传性疾病,虽然发生率并不高,但危害性极大,不仅给患者造成终身的痛苦,而且还可遗传给后代。对先证者相关基因突变的发于完善人们对机体凝血与止血机制的认识。遗传性凝血因子毕葜ⅲ且恢殖H旧逡砸糯1疚乃芯康个家系,先证者和直鹞昱浴昴行院鲈碌哪泻ⅰO戎先证者均表现为严重的出血倾向。表型检测发现,戎ふ呔硐基因所有外显子及其侧翼序列的测序分析表明,先证者拖戎中文摘要的重要成分。临床上,凝血因子或抗凝因子缺陷主要原因可分为两现不但有助于优生优育,而且也为深入认识相关凝血因子和抗凝因子蛋白质结构与功能的关系提供线索。同时,研究不同的基因突变所引起的临床表型的差异及其与现有的凝血理论问的矛盾也将有助出血性疾病,发生率约为者母改肝=谆榕洹O戎ふ无自发性出血现象,而其他为活化部分凝血活酶时间和血浆凝血酶原时间的显著延长,抗原篈和活性篊灾档停現篈分别为%、%和%,:~约5诙娇拼笱Р┦垦宦畚
~和,。和点突变分别导致编码的蛋白虶婊唬欢例健康***的分析均未发现这值阃槐洌懦嘶蚨嗵缘目赡堋位和位出现终止密码,形成截短型的蛋白。遗传性抗凝血酶珹缺陷症多为显性遗传,在和游离均在正常范罔之内。对先证者基因鐾庀宰蛹捌该突变将导致其编码的蛋白在怀鱿种罩姑苈耄共耐突变体表达质粒H綾赴难芯勘砻鳎谙赴嘌上清液中检测不到抗原,而在细胞裂解液中,其抗原仅为转~和~槐洌ǚ直鸬贾卤嗦氲腇鞍自人群中的发生率为蔷猜鲅Kㄋㄈ琕闹饕R糯晕O找蛩刂唬赩患者中的发牛率为ァ%。本文研究的先证者为男性,岁,临床诊断为肺栓塞和双下肢深静脉血栓形成。表型检测发现,:,先证者基冈存在杂合突变,变缺少个氨基酸,谢6—染正常表达质粒ァ—匝榉⑾郑培养上清液中,检测不到昙堑腁鞍祝赾保珹细胞内”
赴标记的蛋白为时的%加摇O赴庖哂中的:狾。说明突变主要影响功能。突.%,而培养上清液中的:存在明显的细胞内滞留现象,而其肝素结合能力并不降低。本研究对鯢毕葜⒓蚁岛个遗传性缺陷症家系分别变,均为新发现的与缺陷症相关的基因突变。.突变,使第诤邮芪患羟形坏闱耙馐且恢中碌腇光试验的结果表明,赴谟ü馇慷让飨缘陀贏。本文同时对执亢献有虯毕葜⒌腁蛲槐浣辛颂逋表达研究。突变导致编码的蛋白替换,转染突变体表达质粒的细胞,培养上清液和细胞裂解液中的:分别为ゲ%,而培养上清液变导致编码的蛋白替换,转染突变体表达质粒的细胞,培养上清液和细胞裂解液中的:分别为ズ%。细胞免疫荧光试验也证实,转染的赴溆ü强度明显高于转染腃细胞。说明突变的,进行了基因和基因缺陷的研究,同时对发现的中翧因突变以及引起型纯合缺陷症的諥蛲槐浣辛颂逋表达研究,以探讨其分子病理机制。从以上研究结果中,可以得出和~约虶这滞以下结论:瓽上海第二医科大学博士学位论文
因剪切位点突变方式。雍献油槐洌匆桓龃硪逋槐涞贾路肿涌占浣峁沟母谋浜一个缺失突变导致截短型蛋白的形成,是导致本文先证者表现为缺陷症的原因。剪切位点突变,导致同一内含子内潜在剪切位点的激活,引起的槐洌贡嗦氲腇鞍自位氨基因突变。分泌障碍和细胞内降解加速,是基因突缺陷,而是由于突变分泌障碍所致。关键词:抗凝血酶;缺陷;分子机制基酸,蟛迦肓个,改变的空问构象,是引起先证者缺陷的原因。,槐涫且恢钟胍糯訟毕葜⑾喙氐男碌腁变引起∪毕莸姆肿硬±砘啤疚拇邮笛樯现な盗薈槐涞贾翴虯毕葜⒌幕制:肝素结合功能的消失。甃槐淇桑疕。皇怯捎谟跋霢敫嗡氐慕岷隙贾翧基因;突变;山血;血栓形成;因子5诙娇拼笱Р┮徊费宦畚
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