文档介绍：抗血管生成对于肿瘤治疗的 重要意义
中国医科大学附属第一医院 刘云鹏
抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多
烷化剂、铂类:结合各个阶段DNA使之失活
抗癌抗生素:
来自微生物,结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等
传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念——抗细胞增殖作用
植物类:
干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻
抗代谢药:
干扰核酸/蛋白质的合成/代谢
靶向化疗类:
以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点,抑制肿瘤细胞生长、增殖的过程
抗增殖药物的局限性
抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药
肿瘤血管异常,血浆渗漏
组织压↑,药物递送↓
残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长
肿瘤治疗的另一重要环节是
针对肿瘤微环境
抑制肿瘤血管生成
持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
逃逸凋亡
自给的生长信号
组织侵袭和转移
无限复制的潜力
对抑制生长的信号不敏感
持续的血管生成
Cancer
cells
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1
在多种肿瘤类型中,血管生成与肿瘤进展相关2-5
在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5
抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611;
3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011–27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400;
5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药
肿瘤血管异常,血浆渗漏
组织压↑,药物递送↓
残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长
肿瘤血管退化
切断肿瘤细胞
营养供给
抗血管生成
存活血管的正常化,血浆渗漏↓
组织间压↓药物递送↑
抑制新生和再生血管的生长
持续抑制残存和新生肿瘤细胞
抗血管生成联合抗细胞增殖
1 + 1 > 2
肿瘤治疗的新理念
肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
BMC
PDGF-B
Other angiogenic factors such as bFGF
VEGF-A
BMC
BMC
VEGF-A
Other angiogenic factors
SDF-1
HGF TGFa EGF
PDGF-A PDGF-C TGFb
Pericyte
C
Capillary bud
Endothelial cells
A
Tumour cells
B
Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF
1983
1989
1992
Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体
Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
VEGF也称为VEGF-A,与VEGF受体-2结合,刺激内皮细胞的生长,是血管形成的关键因子
在多种肿瘤中, VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1
随着肿瘤的进一步发展,可能会激活第二条血管生成通路1
VEGF持续表达,始终是血管生成的重要介导因子 2–5
VEGF在多种肿瘤中过度表达
肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、
子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤
VEGF
VEGF bFGF TGFb-1
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005;
3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005;
5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005