文档介绍：内皮素-1与动脉粥样硬化关系的研究进展
【关键词】内皮素-1;粥样硬化;内皮素受体拮抗剂
内皮素(endothelin,ET)是目前已知最强的长效内源性血管收缩调节因子,广泛存在于各种组织和细胞中,主要由血管内皮细胞合成,在正常生理活动及某些疾病,尤其是血管病变有关的疾病的发生、发展中起重要作用。迄今为止发现的ET有三种异构体:即ET-1,ET-2和ET-3。体内多种组织可合成ET,内皮细胞仅产生ET-1,而ET-2主要在肾脏中表达,ET-3主要在神经系统中表达,它们具有很高的同源性,其中以ET-1的作用最强。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种累及全身动脉系统疾病,与一些常见的心脑血管疾病关系密切,如高血压病、冠状动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑梗塞、脑出血、和周围动脉阻塞综合症等。在分子水平对AS病变过程进行研究,将有助于发现新的疾病预防和治疗手段,以阻断和减缓AS的发展。本文就内皮素-1的分子构成、作用与调节机制,以及在AS病理生理状态下的变化与作用的最新研究进展作一综述。
1 内皮素-1的来源与结构
Hickey[1]等学者首次发现内皮细胞能分泌一种引起血管收缩的肽类物质。Yanagisawa[2]等从猪主动脉内皮细胞培养液中分离纯化得到ET-1,它是一种由21 个氨基酸序列组成的血管活性多肽。另两个内皮素亚型ET-2和 ET-3,分别有两个和六个AA残基不同。近年发现的ET-1(1-31)是内皮素家族的最新成员,其对心血管也具有调节作用[3]。
内皮素由大内皮素(Big-endothelin)在内皮素转化酶(ECE)作用下得到。人ET基因的染色体定位已经确定,ET-1基因位于第6 号染色体p22-p24,全长1246 bp,有5 个外显子和4 个内含子;ET-2,ET-3基因分别定位于1 号染色体及20 号染色体,其表达各有不同的组织特异性,如人ET-1基因主要在血管内皮细胞表达,而ET-2基因,ET-3基因几乎不在血管内皮细胞表达[4]。许多因素如血栓素、血管紧张素II (Angll)、肿瘤坏死因子α(TNF-α),IL-1,IL-2、转化生长因子β和α(TGF-β,TGF-α)、血小板源生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)等皆可影响ET基因的表达。此外缺氧、机械张力、哇巴因或内源性洋地黄等亦能促进ET的表达。各种因素影响ET表达的确切机制尚不清楚。 ET-1不仅是内皮素家族中含量最多而且是功能最重要的一种,它主要在血管内皮中表达,但在心脏、肾、肺、肾上腺等脏器的非血管组织中也有分布。正常情况下,ET -1在血浆中的浓度约为1 pm ol/L,远低于其产生生物效应的阈浓度,故内皮素可通过自分泌/旁分泌而作为局部激素在心血管系统和其他一些器官发挥重要作用[5]。
内皮素的生物效应是通过ET-1受体信号转导通路实现的。内皮素受体( ET-R )主要有内皮素受体A(ETAR) 和内皮素受体 B(ETBR)两种,它们均属于G蛋白藕联受体超家族,约有50%氨基酸结构相同,结构上均有7 条含 20~27 个疏水性氨基酸的序列,各型受体在人体内广泛分布,其中心肌细胞、血管平滑肌、中枢神经组织、肺等主要表达ETAR, 又可分为 B1 和B2 亚型,B1 主要分布在血管内皮细胞上,与血管舒张剂的释放相耦联;B2 主要表达于血管平滑肌细胞,与血管收缩机制相耦联[6]。
2 动脉粥样硬化的发病机制
动脉粥样硬化发病机理的研究已进行了近两个世纪,主要提出四种学说:脂质浸润学说、损伤反应学说、血栓形成学说和平滑肌细胞单克隆学说。目前较为普遍接受的观点是Ross R的“损伤一反应假说”,依此假说,动脉粥样硬化被认为是血管壁对EC损伤的一系列炎性反应的结果。这一假说以后修改数次,吸收涵盖了多数学说,能够解释大部分事实。AS 是一种炎症的观点,随着研究的逐步深入,近年逐步得到证实,明确动脉粥样硬化是一种慢性炎症,是分子和细胞的一系列炎性反应[7]。先于AS病灶形成的最早改变发生在内皮。关于人和动物的无数病理生理学研究导向AS 的损伤一反应假说,这一假说起初认为内皮脱落是 AS 的第一步,近来关于这一假说的多数看法强调内皮功能失调而不是脱落。许多因素可导致内皮细胞损伤始发的一系列的血管炎性反应,这些因素包括生化因素(细胞因子和生长因子)、微生物因素(病毒和细菌)和力学因素(流体切应力和张应力及应变)。不论内皮功能失调的原因如何,AS 都是特定动脉的一种高度特征化的炎性反应。内皮损伤可导致通透性、粘附性的改变,还可引起生长因子和细胞因子的释放。通透性的改变可易化胆固醇和低密度脂蛋白的跨内皮转运。而粘附性的改变可促使单核细胞等粘附于内皮并穿内皮迁移,特别是单核细胞