文档介绍：针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展
【关键词】表皮生长因子受体;胃癌;治疗
胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一,其治疗方法主要以手术切除为主,辅助进行化疗和放疗,但是这些治疗方法都不能达到满意的疗效。近年来分子靶向治疗逐渐成为研究热点,有关表皮生长因子受体与胃癌的发生、发展、转移及其信号传导机制的研究也有了很大进展。因此,针对EGFR的导向治疗有望成为治疗胃癌的有效手段。现在就针对EGFR胃癌的导向治疗研究进展情况作一综述。
1 表皮生长因子
受体及其信号传导途径表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是原癌基因CerbB1(Her1)的表达产物[1]。它的基因定位于7p1113,包含26个外显子,长约为110 kb,所编码的蛋白质为Ⅰ型跨膜酪氨酸蛋白激酶生长因子受体,分子量为170 kD,分为细胞外结构域、单一疏水性跨膜区和胞浆酪氨酸激酶结构域三部分[2]。EGFR的前体为含有1 210个氨基酸残基的单一多肽链,其中24个氨基酸为信号肽段,在翻译后加工时被裂解,成熟的EGFR含有1 186个氨基酸残基。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞,每个上皮细胞平均约有5~10万个受体。EGFR的同源受体包括Her2/neu(erbB2)、Her3/neu(erbB3)、Her4/neu(erbB4)。EGFR的配体包括:表皮生长因子(EGF)、转移生长因子α(TGFα)和双向调节素(AR)等。Her/erbB家庭信号传导途径主要有两条:
①RasRafMEKERK信号通路,即活化蛋白激酶(MAPK)途径,通过cfos、cjun将信号传导至核内激活AP1;②PI3KAkt信号通路,包括磷酸肌醇3激酶及其下游蛋白激酶Akt,通过对多靶点的磷酸化作用,Akt发出生存(抗凋亡)信号,这些靶点包括Bcl2家族成员BAD和Caspase9;Akt也在细胞周期过程中起着重要的作用。其他还有JakSTAT途径、cSrc途径、PLCγ途径及PKA途径。因此,EGFR所介导的信号能通过复杂的调节机制引起多种下游反应[3]。
2 EGFR与胃癌的关系EGFR介导的信号转导对肿瘤生物学具有多方面的影响。
已知EGFR的活化可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、浸润和转移以及抑制细胞凋亡。EGFR的高表达与肿瘤的进展、低生存率、对治疗的低反应率以及对细胞毒性药物耐药性的产生有关。基因水平上,EGFR基因的扩增和过度表达,常伴有细胞周期蛋白D基因的扩增和癌基因STAT3的激活[4]。根据Lanren分型[5],淋巴结是否有转移及浸润深度,观察胃癌EGFR表达与临床病理参数的关系,研究表明,EGFR表达与胃癌分期有关,进展期胃癌的阳性率明显高于早期胃癌(P<005)。EGFR表达阳性者多为分化较差的弥漫型胃癌,阴性者多为分化较好的肠型胃癌。EGFR在胃癌组织中表达阳性率为566%,伴淋巴结转移者阳性率为744%,无淋巴结转移者阳性率为378%,两者之间的差异有显著性(P<005)。胃癌侵犯越深,其EGFR表达的阳性率越高。未浸润浆膜者阳性率为357%,而浸润浆膜者阳性率高达688%,两者之间的差异有统计学意义(P<0
05)[6,7]。
3 目前针对