文档介绍：阿尔茨海默病的免疫病理机制 与免疫干预措施
季晓辉
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)
1907年,Dr. Alzheimer首先描述,并被命名
中枢神经系统的慢性进行性的退行性病
记忆减退、失语、失忆、精神智力障碍、行动障碍
家族性:早老性痴呆症
老年性阿尔茨海默病散发性
痴呆症血管性老年痴呆
AD发病的分子基础: β-淀粉样蛋白(β-amyloid, βAm)的沉淀
Ⅰ型膜蛋白:淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)
β分泌酶、溶酶体↓蛋白内水解
跨膜片段C99+βAm的N末端
↓γ分泌酶
βAm的C末端~N末端:βAm1~42aa
↓
40个βAm1~42聚合:βAm聚合物:淀粉样蛋白沉淀斑块
↓炎症↓
βAm沉淀斑块:神经毒性↓神经纤维缠结
神经元死亡
两大病理特征: βAm沉淀斑块
神经纤维缠结
Ⅰ型膜蛋白APP
细胞膜跨膜片段C99
Aβ>42aa
γ分泌酶作用点 C末端
βAm1~42aa 无神经毒性
神经毒性
β分泌酶作用点
N末端
Aβ<42aa
基因突变与β-Am沉淀斑形成
家族性AD与基因突变有关
目前主要发现以下三种:APP,PS1,PS2
APP基因突变:
Sweden mutation 670/671:Lys/Met—Asp/Leu:β分泌酶活性增高
London mutation 717:Ile,Phe,Gly—Val:γ分泌酶活性增高
Flemish mutation: α分泌酶活性降低
PS1、PS2基因突变:
使APP在细胞内停留时间延长
提高γ分泌酶活性,导致产生更多的β-Am形成
β-Am沉淀斑激活小胶质细胞
β-Am沉淀斑自身反应性β-Am特异性T细胞
吞噬降解
(保护作用) 激活
激活小胶质细胞:过量表达IL-1
并表达IL-6,IFN-γ,TNF
抗炎药物诱导炎症反应
免疫慢性活化状态 NK活性增高
脑组织破坏,神经元损失
清除
抑制
β-Am沉淀斑在血管组织炎中的作用
β-Am沉淀斑/游离的β-Am
刺激↓
①内皮细胞:CD40表达,IFN-γ,IL-1β分泌增高
②内皮细胞、平滑肌细胞:IFN-γR表达
③IL-1β、IFN-γ的正反馈作用:增加CKs和IFN-γR的表达
④β-Am诱导粘附分子的表达
⑤CD40-CD40L的相互作用:促进粘附分子表达
↓
血管细胞炎症反应
抗体参与AD脑内炎症与神经细胞死亡的免疫病理机制
8/25 AD患者杏仁体及额叶有小胶质细胞的核周抗体
核周抗体在AD的脑组织破坏中有一定作用
血清抗小胶质细胞抗体的检查可用于AD的免疫学检测
氧自由基也参与AD的脑组织损伤
由β-Am作为触发剂,触发胶质细胞反应,产生过量氧自由基,引起细胞损伤。
阿尔茨海默病(早老性痴呆)中补体的作用
包括补体活性片段和细胞因子在内的炎症反应介质与Aβ基因存在于神经斑块中
神经斑块中存在C1q、C4、C3
AD病人脑内HLA-DR+的小胶质细胞表达C1q,NSE阳性的神经元表达C4
AD病人神经元细胞膜上附着C5b~9复合物,且病人脑组织中C5b~9含量明显高于正常脑组织
——C5b~9的表达增高对神经元损伤、神经炎斑块形成及神经纤维缠结均有促进作用
AD病人脑内群集素表达增高:与脑细胞死亡密切相关,协同增强Aβ神经毒性
——与MS不同:神经炎斑块周围未见T、B、中性粒细胞浸润,S内产生的补体在AD的病理机制中有重要作用
整合素与阿尔茨海默病
VLA(β1)组的配体:玻璃粘连蛋白(VN),即S蛋白,补体攻膜复合物抑制因子可与C5b~9复合物结合
AD脑中有αvβ1和VN的特异性表达
AD小胶质细胞上αvβ1可与VN- C5b~9复合物结合,增强小胶质细胞的吞噬: αvβ1-VN起调理作用
——在AD神经炎斑块产生中起作用