文档介绍：阿尔茨海默病的免疫治疗进展
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
【关键词】阿尔茨海默病;免疫治疗;β淀粉样蛋白;抗Aβ抗体
阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆能力减退、认知功能障碍、行为异常为临床特征的神经退行性疾病。常发病于60岁以后,85岁以上患病率可高达25%~30%〔1〕。其显著的病理特征之一为患者脑内产生由42个氨基酸构成的β淀粉样蛋白(Aβ)。研究发现Aβ可能是AD发病机制的起始因素和关键环节〔2,3〕。因此减轻脑内Aβ的负荷,阻止和逆转Aβ的纤维化和沉积成为预防和治疗AD 的一种有效方法。近来,免疫治疗在这方面的作用越来越引起学者的重视。
1 Aβ的形成及代谢
Aβ是I型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的酶解产物。脑内APP有两条代谢途径〔4〕,一条是正常的不产生Aβ的代谢途径,APP主要由α分泌酶水解,生成可溶性蛋白αAPPs和C83,前者对神经元的损伤具有保护作用,调节神经元的可塑性和存活,后者在γ分泌酶作用下,进一步降解为P342或P34
0,这是APP代谢的主要途径。另一条是Aβ途径,当编码APP的基因发生突变或其他原因导致β分泌酶活性异常增高时,APP首先经β分泌酶水解生成βAPPs和C99,后者再在γ分泌酶作用下,降解成由3943个氨基酸残基构成的Aβ。正常情况下Aβ的产生和降解保持平衡〔5〕。但在AD患者脑内这种平衡被破坏, Aβ从可溶状态到自身聚集再到不溶状态,并沉淀形成老年斑。这个过程是AD发病机制中的关键环节〔6〕。关于 Aβ的作用既往有两种观点:一是认为Aβ沉淀可以引起患者神经组织退化;另一观点则认为Aβ沉淀形成老年斑仅仅是神经细胞损伤导致的结果,而不是发病的先决条件〔7〕。近年来,大多数研究〔8〕认为,Aβ毒性机理与氧自由基引起的氧化应激、细胞内钙稳定失调以及由此引起的细胞凋亡有关。
2 AD免疫治疗概述
1999年Schenk等〔9〕用聚集的Aβ42加弗氏佐剂接种PDAPP(expressing mutated human amyloid precursor protein under plateletderived growth factor promotor)转基因鼠,诱导产生了抗Aβ抗体,减轻了PDAPP鼠脑内AD样病理变化,并认为抗Aβ抗体的产生是老年斑得以清除的前提。此后发现用Aβ免疫可以改善AD转基因鼠的学忆功能〔10,11〕。 McLaurin等〔12〕发现,免疫后的抗血清可有效抑制Aβ的纤维聚集,且能减轻淀粉样蛋白对PC12细胞的毒性作用,其他研究也证明了免疫手段在AD预防和治疗中的作用。并逐渐应用于临床试验当中。
免疫治疗AD的作用机制许多研究表明,免疫治疗能够清除A
β沉积,应用抗Aβ抗体治疗AD可以减缓甚至逆转疾病的进程。然而,目前对于免疫治疗清除Aβ的机制存在多种学说:第一,外周池假说(the peripheral sink hypothesis)〔13〕,认为抗体不进入中枢神经系统而与外周血中的Aβ分子结合并沉淀下来,从而改变了Aβ蛋白在神经中枢系统和血液中的动态平衡,使神经中枢系统中过多的Aβ蛋白主动转运到外周,最终减轻神经中枢的Aβ负荷,从而达到治疗目的。该观点被多数学者所接受。第二,提出抗体Fc片段介导的胞吞作用。抗Aβ抗体穿过血脑屏障,与脑内Aβ特异性结合,激活小胶质细胞,调理其吞噬、清除Aβ〔9〕。Bard等〔14〕观察到,抗体与小胶质细胞Fc受体亲和力越高,其清除斑块的能力越强,而补体系统的激活不是清除老年斑所必需的。这表明Fc受体介导的抗体清除老年斑的途径是高效能过程。但也有研究发现,缺少Fc段的单链抗体也具有清除Aβ沉积的能力〔15〕。第三,抗体直接结合Aβ多聚体(纤维和/或寡聚体),导致Aβ多聚体解离,抑制Aβ纤维的形成。Solomon等〔16〕研究表明抗体直接与脑内Aβ结合,抑制Aβ分子之间的相互作用,使之不能形成纤维,阻断Aβ的突触毒性作用,促进清除。第四,近来,有学者根据实验结果提出了Aβ抗体可促进胞内Aβ片段清除的观点〔17,18〕。认为Aβ抗体与细胞膜表面APP的Aβ区域结合,加速了APP内吞,存在于内体囊泡中的抗体增强了APP裂解产物的降解,从而使细胞内Aβ含量降低,达到减少Aβ蛋白含量的目的。
亦有学者认为以上几种机制之间是相互协调发挥作用的〔19〕。Wilcock等〔20,21〕通过将抗A
β抗体注射入Tg2576鼠颅内,观察了Tg2576鼠脑内Aβ清除过程,其结果显示Aβ的清除分为两个阶段:第一阶段,没有小胶质细胞的激活,发生在抗体注射后4~24 h内,主要清除一