文档介绍：肿瘤血管生成和抗肿瘤血管生成的治疗策略
靳明林
第三军医大学附属西南医院全军普通外科中心(中国430038)
中图分类号: 文献标识码:A 文章编号:1818-0086(2009)02
概述:
近年来对肿瘤血管生成的机理调控、肿瘤血管生成形态和功能特点及临床应用的研究均已取得了很大进展,对肿瘤生物学行为的认识及肿瘤治疗有着重要的临床意义。肿瘤血管生成——是指肿瘤细胞诱导的毛细血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。早在1863年Virchow就注意到了恶性肿瘤血管的异常变化,1945年Algire首先提出了“肿瘤血管生成" ( tumor angiogenesis, neovascularization)的概念。
1971 年Folkman首次提出了肿瘤生长依赖于血管生成( tumor growth is angiogenesis - dependent ) 的概念,如果切断肿瘤的血液供应,肿瘤因缺血而缩小或消退。目前,调节肿瘤血管生成过程、阻断或抗肿瘤血管生成以及干扰或改变肿瘤血管生成微环境等各种手段,已成为肿瘤治疗的热点。有关肿瘤血管生成和抗血管生成治疗的策略作一简要介绍。
1 肿瘤血管生成与调控
由于肿瘤细胞的无限制增殖,肿瘤组织出现缺氧、代谢产物堆积、pH值改变等,这些因素刺激肿瘤细胞、周围间质细胞和淋巴细胞分泌各种促血管生长刺激因子,通过诱导血管基底膜降解和内皮细胞增殖,启动新生血管的生成。实体肿瘤细胞的生长期可分为无血管化的侵袭前期和血管化的侵袭生长期。在侵袭前期,肿瘤细胞生长主要靠扩散取得营养,当实体肿瘤直径超过1~2mm,细胞数达107个左右时,其中心部位及继续生长必需由血管来提供氧和营养物质。大部分肿瘤在没有血管化的情况下(无血管化的侵袭前期),其生长直径很少超过1mm, 当肿瘤细胞具有生长侵袭能力时,其诱导的新生血管也要相应增加[1] 。研究表明, 肿瘤血管生成可能的机制有: ①肿瘤血管生成因子产生过多与肿瘤血管抑制因子失衡,导致内皮细胞激活,产生血管生成表型(angiogenic phenotype) ; ②血管部位细胞外基质改变、血管内皮基底膜降解;③内皮细胞向肿瘤组织迁移芽生、增殖; 新生内皮细胞管道化;④新生血管管腔贯通、形成血管环。为肿瘤的生长、发展、侵袭及转移提供了基本条件。已证实的促血管生成因子包括: 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF) 、血小板衍生生长因子( Platelet-derived growth factor , PDGF) 、转化生长因子(transforming growth factor , TGF -α、 TGF-β) 、表皮生长因子(epidermal growth factor ,EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor , bFGF)、胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)、血管生成素( angiogenin,Ang)、和胰岛素样生长因子( insulin-like growth factor , IGF) 等。抑制血管生成抑制因子主要有:血管抑制素(angiostatin) 、内皮抑素(endostati