文档介绍：HIV细胞内及其他静息细胞的潜伏状态
A,细胞内潜伏状态
前面关于HIV感染的讨论提到,一些非活化细胞可以携带未整合状态的基因组长达数节)一个亚群的高表达关联起来。静息细胞在LMM中有大量的APOBEC3G,可以通过未知途径阻断病毒复制。这种LMM复合物一旦激活后将被转移到HMM,在其中APO-BEC3G就可以在正常情况下发挥作用。
结论在解释静息细胞的研究结果时面临的困难主要在于对其明确的定义。多数免疫学家坚持认为这类细胞缺乏CD25表达,其他人则强调CD69、Ki67和HLA-DR,表达的缺失。如果体外实验中所用细胞群中存在少量的HLA-DR+细胞,它们对HIV感染呈许可状态,在使用PCR方法进行检测时,会得到全部细胞可以被感染的错误结论,通过剔除HLA-DR+细胞可以排除这种可能性。这些发现支持病毒进入与表达受细胞活化状态影响的结。细胞携带未整合病毒DNA的时间长短亦可以反映其活化水平。
缺乏HLA-DR表达的静息CD4细胞在体内如何被感染尚不清楚。HLA-DR+CD4+淋巴细胞在感染后是否能回到静息非产毒性HLA-DR-状态尚需证明,一些研究表明这一事件能发生但很可能是偶然事件。可以想像得到,当静息CD4细胞接触某些细胞因子时感染会发生。另外,如前所述,体内发现少量的静息CD4细胞感染可能是存在于静息细胞群中少量的HLA-DR+细胞(%)。最后,对于静息T细胞研究的临床指导意义尚需明确。体内大多数CD4细胞处于相对静息状态,但仍然对产毒性病毒感染敏感,因而这些细胞建立感染的活化事件显得更为重要。
B,其他静息细胞
表达人类CD4分子的非分裂人类上皮细胞可以被HIV感染并发生病毒整合。可感染人类细胞的鼠C型逆转录病毒并不表现出这种生物学活性,感染也不会发生。因此,静息细胞的产毒性感染似乎是细胞类型特异性的。HIV对非分裂上皮细胞的产毒性感染的原因并不清楚,但没有证据表明任何调节基因和附加基因参与这一过程。这有可能是依赖于引导PIC人核的MA(p17)和Vpr蛋白。其他逆转录病毒较大的PIC可能难以通过核孔进入静息细胞完整的细胞核。这一结果似乎依赖于MA蛋白酪氨酸残基的磷酸化、Vpr有丝分裂的功能,PIC与细胞亲核素家族的相互作用。这些发现表明,在人静息干细胞的基因治疗中利用慢病毒载体的方向。
天而不发生病毒复制。这种细胞内的静息感染形式不同于通常的病毒潜伏感染状态,即细胞内存在完整的病毒基因组但表达被完全抑制。对于逆转录病毒,若存在也仅有极少的病毒RNA或蛋白质可以从整合到细胞染色体上的前病毒生成。随后,若细胞内条件改变导致HIV复制,传播及细胞死亡相继发生。多个系统和不同方法可以用于诱导处于潜伏状态逆转录病毒的研究。
对HIV生物学及分子水平的研究支持其细胞内潜伏状态的存在。在胸腺内正常T细胞分化过程中,细胞RNA转录水平的降低可产生HIV的潜伏状态。这些潜伏感染的CD4+T细胞主要包含R5病毒,X4病毒也已经得到鉴定。共培养实验表明,原始T细胞的直接感染很少发生,潜伏状态主要存在于静息记忆性细胞内,是HIV子代病毒产生的主要场所。多数分析表明体内静息CD4+淋巴细胞潜伏整合的前病毒为RNA转录水平抑制,仅有一小部分(1%)可以为细胞活化诱导释放出感染性病毒。
一些研究组观察到,建立了病毒产生的细胞系中,病毒的产生量随