文档介绍：沈阳药科大学
硕士学位论文
唑类抗真菌新化合物的设计与合成研究
姓名:陈浩
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:陈国良
200805
摘要真菌感染严重威胁人类的生命健康,尤其是深部真菌感染的致死率非常高。当前,真菌对多种药物产生耐药,并有日益增加的趋势,抗真菌药物研究日益受到全球药物学家的重视。本论文综述了抗真菌药物的作用机制,以及最新抗真菌药物的研究进展。鉴于眯唑类及三氮唑类化合物在临床应用中表现出的优越性,以益康唑、硫康唑、氟康唑为先导化合物,用四氮唑取代其咪唑或三氮唑,设计并合成了个未见文献报道的四氮唑类化合物及其同分异构体共个化合物,目标化合物的结构经、甆和得以确证。目标化合物的药理活性的测试正在进行中。关键词:四氮唑;抗真菌活性;合成;益康唑;硫康唑;氟康唑沈阳药科大学硕士学位论文摘要
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第一章前言真菌是微生物中的一个大类,属真菌界,与动、植物界平行。其种类繁多,对人类有致病力者约嘀郑鸪<婢〉挠嘀帧U婢腥咀魑R恢殖< ⒍喾⒉。严重的危害了人类的身体健康。真菌感染传统分为浅表真菌感染和深部真菌感染。前者由表皮癣菌、毛癣菌等皮肤癣菌引起,后者多由念珠菌、隐球菌等引起】。近年来,随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用,先进诊疗技术如器官移植等的推广,的流行,以及肿瘤放、化疗的影响,真菌感染无论是在发生频率还是在致病菌种方面都在不断增加】。据世界卫生组织甑耐臣乒兰疲蛎磕甑南低承哉婢腥救耸万,上述人群中深部真菌感染发生率约为%ィ∷缆饰ā2唤鋈绱耍虏【忠苍诓欢显黾印仅美国~年,真菌性败血症就增%【俊面对如此庞大的感染人群,!F渲卸嘞├嗫拐婢┑;三唑类抗真菌药的销售额达诿涝!真菌感染的发病机制和因素在正常情况下,人体内正常菌群通过与病原微生物营养竞争抑制病原菌的生长与繁殖,或在其生长过程中产生毒性代谢产物抑制或杀死病原菌,防止疾病的发生,它们之间处于相对平衡状态。但是当其失衡的时候,就产生了不同的病变,即可发生真菌感染。具体表现如下:し粲胝婢真菌侵犯皮肤浅层,即可发生皮肤真菌感染。真菌生命力极强,在脱离活体的毛发、指甲、皮屑等上,可以存活和保持毒性一年以上。导致感染的主要原因是个人生活习惯和环境不同,给真菌提供了一定的侵袭条件,即温暖与潮湿。比如:脚汗多,肉脚,穿过紧的鞋,与人共用毛巾,不注意身体局部的透风等都是易感染的因素。曾经有人做过流行病学调查,发现渔民中患足癣者甚少,这与他们平时赤脚有关,加上撑篙时为了保持身概况沈阳药科大学硕士学位论文前言
体平衡,脚趾总是分得很开,局部通风良好,故不易患脚癣等脚部真菌感染。股赜胝婢有学者对抗生素、细菌与白色念珠菌三者的相互作用进行体外实验【峁砻鳎嚎生素、细菌与白色念珠菌三者的关系主要在于细菌对抗生素的敏感性,敏感菌株被抗生素杀死或抑制,则使白色念珠菌大量繁殖,导致真菌感染。病原菌进入机体能否致病与进入量有密切关系:小量病原体可很快被机体清除,但大量病原菌入侵,超过机体清除能力时可以致病。由此可见,长期、大量应用广谱或多种抗生素后,细菌不断被抑制或杀死,而真菌不断得以生长、繁殖,终致菌群失调、真菌感染。畈坎骞苡胝婢深部静脉高价营养所用溶液多为高渗酸性,真菌完全有生长的可能。有报道表明,静脉插管超过保婢园苎V⒌姆⒉÷饰%。另有报道显示,烧伤患者用硅胶管深静脉插管旌蟀喂苁保淠┒伺嘌邪咨钪榫ぁ裥灾琢鲇胝婢此类患者并发真菌感染的严重性取决于病原菌的种类、数量和宿主的免疫力‘,后一个因素最为重要。恶性肿瘤患者因原发病及抗癌治疗改变了宿主抵抗力,又因医院的环境增加了接触病原菌的机会,易患真菌感染。报告‘指出,癌症患者真菌血症的死亡率达%ァに赜胝婢激素是诱发真菌病的常见因素。其机制为:激素抑制了炎症反应,使吞噬细胞功能减弱,中性粒细胞溶酶体膜稳定,阻止了酶的释放,使细胞与液体渗出减少,纤维的形成和创伤修复迟缓;影响淋巴细胞的结构与功能,使抗体的形成减少,因而宿主的抗原抗体反应降低;抑制了干扰素的形成和活性。抗真菌药物的作用机制及研究进展随着真菌感染人群的增加,各国的医药工作者和医药公司对抗真菌药物开发的投入比例正在逐年的增加。在近十几年里,上市了不少抗真菌药物,同时也发现了不少活性较好的抗真菌药物,根据作用机制不同,现有的抗真菌药物可分为如下几类:沈阳药科大学硕士学位论文和善
阽。洽∽如/\,发。火√性靶点。根据作用机制不同,作用于真菌细胞壁的抗真菌药物可分为以下几类:作用于真菌细胞壁正常的细胞壁是大多数真