文档介绍：开发指南精细与专用化学品2001年第21期 2,3,4,,3,4,5一四氟苯甲酸有四氯苯酐法、2,3,4,5一四氟苯甲醇法、邻苯二腈法、l,2,3,4-四氟苯法和八氯萘法等五条不同的合成路线,其中四氯苯酐法和邻苯二腈法是适合工业化生产的路线。2,3,4,5-四氟苯甲酸的主要用途是合成洛美沙星、司氟沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氟沙星和芦氟沙星等第三代喹诺酮药物。目前,以2,3,4,5一四氟苯甲酸为原料合成的第三代喹诺酮药物在世界市场的年销售额达数百亿美元,并以每年近20%的速度增长。我国已有小批量试制产品生产,但质量不稳定,成本高;制药厂生产所需原料主要依靠进口。2,3,4,5一四氟苯甲酸已成为我国有机中间体生产企业亟待开发的重要品种。关键词2,3,4,5一四氟苯甲酸喹诺酮医药中间体四氯苯酐邻苯二腈,',3,4,5-四氟苯甲酸为无色片状结晶,熔点_85—87℃,分子式为C7H2F。02,分子量 ,CA登记号为[-6]。2,3,4,。其结构 Cl 如下: F F F F F COOH 1 合成方法四氯苯酐法该法又有3种不同的合成路线。(1)四氯苯酐经过酰氯化得四氯邻苯二甲酰氯,然后经过氟化、水解、脱羧反应得2,3,4,5一四氟苯甲酸。 F F F Cl Cl F COCl F H2S04 COCl F Cl Cl COCl KF COCl C00H F B“3N COOH F F F ◇ m NH2 百砾i而一 H<)竺 F F F C00H F F H∥、\一/ F F COOH COOH t 该路线原料易得,操作条件要求不高,收率达 45%,易工业化,是适合我国国情的工业化路线。(注:华东理工大学申请了以四氯苯酐和苯胺为原料,常压反应合成2,3,4,5-四氟苯甲酸的发明专利,于2001年7月 25日获得专利权,l068867c,可参见本刊2001年第19期第21页中间体专利工艺栏目的相关内容)。(3)四氯苯酐经过两步氟化反应,然后水解、脱羧得2,3,4,5一四氟苯甲酸。 C00H Cl 该路线原料易得,反应条件温和,易工业化, 但收率只有38%,且对设备的防腐要求较高。(2)四氯苯酐经过酰亚胺化、氟化、水解反应得2,3,4,5一四氟苯甲酸。 18 F F Ⅻ竺 Cl KF F F F H2S04 COOH F COOH F F F COOH 礅审礅 a m 审F糖F 万方数据精细与专用化学品2001年第21期 2。3。4。5一四氟苯甲醇法 2,3,4,5一四氟苯甲醇经过还原、氧化两步得2, 3,4,5一四氟苯甲酸。该方法只有两步反应,但原料不易获得,还原条件苛刻,且还原剂价格昂贵,成本高,收率可达 75%。 ,然后经过氟化、水解、脱羧得2, 3,4,5一四氟苯甲酸。Ⅸ㈡玲≯燃: 竺焱≯冷∞叫 F价ooH/V 国外有此工业化生产线,但国内无邻苯二腈原料。该方法反应条件温和,收率可达65%,具有较高的工业化价值。 1,2,3, 1,2,3,4一四氟苯经溴化、氰取代、水解得2,3, 4,。苡三B审≯c取套: