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为何要建立OOS处理程序实验室工作规范的要求
GMP和GLP工作的新要求
排除偶然性
FDA新颁布了OOS处理程序指南
OOS的特性
00S处理程序很麻烦,至今没有统一的流程,FDA给出的指南只规定了注意要点.
OOS应尽量避免,这与GMP管理水平直接挂钩.
OOS的基本流程:
分析结果出现可疑或超标
实验室初级调查
3•判定是否为00S
进行RepeatTest,Retest,和/或Resample(这期间可以从实验室调查范围扩大到生产相关的领域)
得出OOS调查结论
CAPA
OOS结果的分类
---实验误差
---与工艺无关或操作误差
---与工艺相关或与生产相关的误差
几个重要定义
单次测试:一次测试即可得到数据的测试
平行测试:同一样品,二次称重,分别制备处理样品,.
分析结果的可比性:两个单次测试数据和平行测试的两个数据,可比性以相对偏差RD表示RD的有关参考值
含量测定:仪器分析RDS2%
化学分析RD<%(滴定)
生化分析RD<15%
几个重要定义
杂质测定:RD<15%
残留溶剂:RD<15%
原始样品(OriginalSample)
第一次取得的样品(不是留样,应保存好,密闭防潮)
原始配制样品(OriginalSamplePreparation)
用原始样品配制的用于测试的样品
几个重要定义
复测(RepeatTest)
用原始配制样品进行的再次测试前提是样品应稳定,有些样品有时间,温度,密闭等特殊要求
重测(Retest)
用原始样品重复全部测试过程,包括样品配制过程,一般由另一个分析人员进行
几个重要定义
重新取样(Resample)
从原批号相同的容器中再次抽取的样品
重新取样应有QA批准
控制批(样品)ControlLot(Sample)
已分析合格的批号,或认可的标准品控制样品应有正确的贮藏,减少其变化,以保证控制样品的可比性,避免结果误导(非常重要)
几个重要定义
留样(RetainedSample)
与原始样品同时从同一容器中抽取的供留样的样品
分析员的职责
分析员的基本职责:
应知道正确的测试过程,以及引起OOS存在的可能问题
2•应确认仪器符合GMP要求,所有仪器均经过校正
应进行系统适应性试验
4•应先检查样品和标准品的符合性,当出现问题,没有明确的解释时,应保留样品并通知00S管理员
如果差错是明显的,应立即记录
进行实验室初级调查
OOS管理员的职责
OOS管理员的基本职责
1•当00S发生时,与分析员讨论检测方法,确认分析员对正确实验过程的认识度与实验情况
检查分析时的原始数据,包括色谱图,光谱图,以及不寻常或可疑的信息
确认仪器的性能
确认使用到的标准品,溶剂,试剂及其它溶液,应符合其质量控制标准
评价测试方法的有效性,以确认其是经过验证的方法
OOS管理员的职责
FDA建议00S管理员:
每一步的调查都要进行详细的记录,这是很重要的
OOS管理员不要把目光局限在单个问题上,而是要注意00S问题是否出现在整个质量保证体系中.
频繁发生的OOS可能是由于人员培训的不到位,预维护工作的缺失,没有正确校正的仪器或
,不管00S来源于那一方面,CAPA(CorrectiveActionandProtective
Action)纠正和预防措施都必须进行以保证下次同样的问题不会再发生
OOS调查三要素
及时
彻底
全面的记录
分析结果P0的判断
可疑结果:超标或合格但偏出正常值
此时:
该可疑结果不能作为可报告的结果
保留原始记录与原始配制样品等
进行实验室初级调查
实验室初级调查
谁进行实验室初级调查?
实验分析人员自己
谁审核初级调查表?
OOS管理员(企业内部决定)
实验室初级调查实验室初级调查内容(不仅以下):
?分析操作根据有效的分析方法(SOP的正确性)
?称重(天平状况,每天校正,用接近称量值的砝码)
?样品配制(溶剂,体积)
?试剂(质量,有效期)
?数据处理(原始数据,计算式)
?文件记录(有无差错)
初级调查结束后
当初级调查结束后,结果报告OOS管理员:
发现实验室差错
纠正错误后,重新测定(Retest)
如何纠正错误以及后续预防措施可以书面化归入OOS调查记录初级调查结束后
,鉴定为00S,提交00S管理员解决
--进行00S调查
--判断样本的最终分析结果(究竟好还是不好)
OOS调查
调查过程是灵活多变的,但是要全面记录:为什么要做这个调查项目,做的过程,以及结果.
FDA的调查例子:
,那么可以使用再进样的方式进行确认,因为进样时可能会有气泡产生,
OOS调查
FDA的调查例子:
.
制剂的提取方式直接影响到检验结果,不完全的提取会使分析结果不正确,这牵涉到分析方法的验证.
实验室00S调查流程
当P0发生可疑或超标时‘Repeattest1次得结果P1,:
(相同),并且控制样品的分析结果显示正常,说明不是实验室方面的问题,而是样本的问题;报告P0和P1结果,提交QA解决•(再取样或直接拒绝)实验室OOS调查流程
不管P1和P0具有可比还是不可比性,控制样品的分析结果出现不正常,此时应全面的调查原因.
P1和P0不可比(不相同),但是控制样品的分析结果是正常的•那么再进行一次Retest,得到结果P2
P2的处理
P2与P1比较:
P2与P1有可比性(即超标-不超标-不超标),基本判断该样本的分析结果是P2(即不超标)
P2与P1没有可比性(即超标-不超标-超标),说明样本有问题,提交QA讨论,可能重新取样超标-不超标-不超标
虽然可以基本判断样本没有问题(不超标),但是仍不能解决问题,因为P0的超标结果是不能随意舍去的.
解决方案1(推荐):继续进行全面的调查,直至找到P0可疑的原因,最彻底,也是最麻烦的解决
解决方案2:
若原始配制样品稳定,用原始配制样品复测2次单次结果,用原始样品重测4次单次结果
超标-不超标-不超标
解决方案2:
若原始配制样品不稳定,用原始样品重测6次单次结果
对P0及上述6次结果作数理统计(t检验):置信限95%(a=),看是否可相信若可信,取平均值作为最终结果
若不可信,则为样本问题,提交QA解决.
提交QA后
当00S问题提交QA后,正式调查已超出实验室范围,这时必须有SOP对正确行动的注意事项进行详细说明.
QA应进行全面审核,然后多管齐下.
怀疑样本有问题,没有代表性,可以重新取样
全面审核批生产记录,询查生产过程中是否有不寻常现象出现.
进一步怀疑分析方法的准确性
需要讨论的几个问题
含量
杂质
熔点(熔点相对比较稳定,可以采用控制样品)
需要讨论的几个问题
2.—般测试项目可用原始样品重测(Retest)
溶液颜色
pH值
浊度
干燥失重
炽灼残渣等
因为控制样品以上项目的重复性比较查
需要讨论的几个问题
(Retest)的原则
应是原始样品,或是用同时取样的留样;最低限度为重新取样的样品,但是应与原始样品取自相同容器.
重测的目的是分离OOS结果,但是重测不能无限进行下去.
一旦确定OOS原因是非工艺操作误差或工艺误差,为了使产品合格而进行的重测就不可
信.
不能采取不同的重测记录表格.
需要讨论的几个问题
分析结果的平均值
含量均匀度和溶出度测试不能用平均值,因为药典有规定.
其它测试结果,如果结果是采用一个00S值和单个的合格值平均后符合标准规定,是不可取的,应对这个00S值进行检查和解释.
需要讨论的几个问题
重新取样
不能依赖重新取样•重新取样并检验成功,并不能使最初的00S结果无效.
只有当证据证明最初的样品不具有代表性或者不正确的制备,才可以进行重新取样.
不能通过重新取样来设想00S是由初次取样造成的
需要讨论的几个问题
稳定性实验中的OOS
初次发生00S,应按00S程序处理
再次发生00S,不必进行00S调查程序,但应测试控制样品
需要讨论的几个问题
超限值
定义:在用验证过的方法检测得到一系列的数据中,有一个值明显不同于其它值,这个值称为超限值.
超限值是00S,但当只有进行数理统计计算后发现该超限值是不可信的,才进行00S程序;即如果超限值是数理统计可信的,那么它依然可以和其它正常值进行平均后得到最终结果
需要讨论的几个问题
超限值使用的局限:只有微生物法含量测定或微生物比浊度测试才可以使用
必须在00S中规定,超限值数理统计时的最小结果数量与数理统计计算方式需要讨论的几个问题
7•有些中间过程检测的结果超标不是00S,因为这些中间过程检测结果只是作为下一步流程的依据.
如API的水分,制剂中间体含量等,它们都可以在下一步中进行调节•,在SOP中规定.
需要讨论的几个问题
一般为20天(FDA推荐)或30天,企业内部定义
9•当00S原因实在调查不清楚时,产品判定为无效或不合格,这是一种科学的判断.
,该批产品不得放行