文档介绍：(五)阿片类与炎症
阿片类在炎症反应中的作用强于正常动物,可能与阿片在创伤和术后镇痛的效应相关。在多个动物的炎性疼痛模型(从几小时的局部炎症到全身关节炎)研究了阿片的镇痛效应。外周炎症诱导后数小时,阿片受体激动剂对伤害性刺激的抑制效应就能增强,可能与脊髓阿片受体的数量和亲和力改变有关。3种受体激动剂之间也存在不同,其中吗啡的脊髓效应增强多于δ和κ受体激动剂。外周炎症后鞘内注射孤啡肽的效应也有所增强,且炎症能诱导脊髓表层受体增加。炎症诱导后30 分钟内即可检测到背根神经节中的孤啡肽前体RNA,而正常大鼠中并不表达。
外周炎症组织中的阿片作用位点是一个重要影响因素。例如,纳洛***直接注射到动物的感染后爪后可拮抗吗啡全身给药的镇痛效应。以前一直认为阿片仅作用于中枢神经系统,S外阿片受体,大多数阿片受体激动剂能产生外周的镇痛作用。正常情况下这种作用很弱,在炎症反应(人和动物)时阿片类可以与受损组织的阿片受体位点结合。因为阿片受体在细纤维的胞体内合成,所以它们可以从背根神经节运输到外周感觉神经末梢。研究表明炎症时阿片受体表达和耦联增加,同时含有内源性阿片肽的免疫细胞参与感染组织修复。从应激到细胞因子注射等多种情况可触发阿片肽释放,与外周神经元上的阿片受体结合,从而产生局部镇痛作用。对外周镇痛药的研究提供了镇痛的新方向,且能减少中枢给药的副作用。
存在的问题有外周阿片类药物的效应强度及避免便秘恶心等副反应的发生。还有一种避免副作用的给药方式,即中枢性阿片类联合外周拮抗剂使用。这些给药方式的相关疗效已在对照性临床试验中观察。
――K)S中一种作用广泛的肽类,参与焦虑和饮食等多种神经活动。K可以干扰吗啡在脊髓的作用。K2),K1亚型(在人体正好相反)。神经损伤后这种抗阿片作用增强。K K拮抗μ受体阿片类镇痛作用的机制尚不明确,但CCK可以通过受体后机制动员细胞内钙释放,从而对抗阿片受体活化后抑制钙进入神经终末的作用。
脑啡肽通过与δ受体结合可协同吗啡的镇痛作用,K2受体,减少脑啡肽的含量从而抑制吗啡效应。K受体的弱拮抗剂丙谷***可增强阿片的镇痛作用,K2受体拮抗剂L-365260则不能增强吗啡对慢性神经病理性疼痛患者的镇痛疗效。
离体和在体实验表明另一种肽―神经肽FF(NPFF),可拮抗吗啡的镇痛作用和阿片类对钙流的抑制,作用位点包括脊髓和脊髓上位点。K类似,但NPFF受体的有效拮抗剂尚未被发现。
孤啡肽,ORL1受体的内源性配体,能产生痛觉过敏、镇痛、抗痛觉过敏等多种效应。痛觉过敏可能与肽类的直接阿片抑制效应有关,出现在内源性阿片系统中。
脊髓强啡肽可能与某些实验中组织神经损伤(实际上为长期吗啡使用)后的痛觉过敏状态有关。强啡肽不是通过阿片κ受体系统而是通过脊髓内兴奋性氨基酸和前列腺素释放产生疼痛状态。脊髓内注射肽类可以产生类似慢性神经病理性疼痛的表现,所以脊髓中强啡肽表达也是如此,脑干的促痛下行通路激活可增加脊髓中强啡肽的水平。
最近很多研究显示了下行易化控制在脊髓感觉处理中的重要性。来自脊髓第I层的上行信息到达RVM(即阿片脊髓上镇痛位点)后,脑桥臂旁核的中转激活RVM发出的促痛通路,最终激活脊髓中5-HT3受体介导的脊髓易化。RVM区是吗啡主要的脊髓上作用位点,K直接活化RVM“开”细胞后可产生热痛觉过敏,K的促痛和抗阿片作用与RVM细胞有关。有数据表明下行疼痛易化通路的活化在神经病理性疼痛的维持中有重要作用,其中某些通路还依赖于神经损伤后从受损神经传至脑干的持续增多的传入信号。这些RVM位点具有阿片敏感性且在神经损伤后改变,表明脊髓上和脊髓改变都能影响神经受损后阿片类的镇痛效应。
,葡萄糖醛酸结合反应后生成两种主要代谢产物:吗啡-3-葡萄糖醛酸(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(M6G)。
M6G的镇痛作用大约是吗啡的10倍,具体机制尚不明确,因为两者的μ受体结合力相似。M3G与μ受体没有亲和力所以不产生阿片类效应,但有实验表明M3G可以减弱神经的阿片敏感性。
***(凯托米***)和***在大鼠脊髓和皮质中具有高度的非竞争性NMDA受体亲和力,效能与右美沙芬和***相似。外消旋***及其d-、l-异构体在脊髓和皮质中都有NMDA受体拮抗作用。在体实验表明,***在多种实验和神经病理性疼痛模型中都有持续的镇痛效应,但常可被纳洛***逆转。
、咳嗽抑制、恶心和呕吐作用有关。阿片类药物作用于脑干,降低呼吸中枢对CO2分压的敏感性,是临床上阿片过量导致死亡的主要原因。阿片类药物激活延髓的化学受体触发区引起恶心呕吐,也能抑制脑干的咳嗽反射从而抑制咳