文档介绍：生物技术药物制剂概述
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摘要:当前生物技术药物正赶超传统化学制药,成为当今最活跃和发展最迅速的领域。生物技术药物由于其结构和理化性质的特殊性,给药途径与体内作用过程与小分子药物有很大的不同,在制剂研究中有其特殊的重点和难点。本文综述了生物技术药物在药物研究中的进展,以及其现有的制剂技术,并对未来的发展做出了展望。
关键词:生物技术;制剂技术;药物
自20世纪80年代以来,随着现代生物技术的飞速发展,特别是随着分子克隆、基因重组以及生物工程和细胞大规模培养等关键技术的突破,已经有越来越多的生物技术药物进入临床应用,成为防病、治病药物的一个重要部分。最早期的生物技术药物,主要是指应用基因变异或DNA重组等技术[1],借助某些生物体(包括微生物、植物细胞、动物细胞)表达生产的药物,主要为蛋白或多肽类分子。但随着研究的不断深入,生物技术药物的结构或应用范围不断扩展,基于寡核苷酸、重组病毒、细胞等药物也都陆续上市,并展现出了巨大的发展前景。
一蛋白及多肽类药物制剂
蛋白及多肽类药物制剂结构与性质
蛋白和多肽类具有相同的化学组成,是由多种氨基酸按一定顺序通过酰胺键相连形成的肽链。其蛋白与多肽的区别是:①分子量小于5kD的肽链一般称为多肽,分子量大于5kD的程蛋白;②蛋白药物的三维结构比较固定和明确,而且结构变化对其活性的影响非常大,而多肽药物在水溶液中有较为灵活的构象。
与小分子药物一样,蛋白药物的活性与其结构密切相关,但不同的是,小分子药物药效的稳定型几乎完全取决于其化学性质,而蛋白类药物,其活性的保持不仅仅取决于其氨基酸组成的稳定性,还取决于其高级结构的稳定性[2]。
蛋白及多肽类药物的注射制剂
多肽和蛋白类药物的注射剂最为常见。注射剂一般为多肽或蛋白的溶液但在某些特使情况下也可以是分子的聚集体或微晶的混悬液。由于大部分注射剂的稳定性对温度敏感,所以一般要求冷藏条件下(2~8℃)贮存。如控释黄体激素释放激素(LHRH)微球注射剂是研究最深入、最成功的新制剂,首次上市的控释多肽微球注射剂为1986年由法国lpsen生物技术公司生产的LHRH类似物曲普瑞林(tryptorelin)微球注射剂。每注射一针, 可缓释药物达1mo。ech公司研制的IFN- r 微囊制剂可缓释达1mo[3]。
一般在蛋白和多肽药物的处方前研究中,可以通过对氨基酸序列和结构的分析,结合加速实验,找出其中最容易被降解的热点序列。对这些热点序列的研究思路:
①改变化学结构提高稳定性:运用定点突变等手段对热点序列氨基酸进行替换,在保证生物活性的前提下,用较稳定的氨基酸替换易降解的氨基酸,或者引入特定的分子内二硫键一稳定结构。
②采用制剂手段提高稳定性:通过处方的设计和优化,抑制或延缓蛋白分子的化学降解和物理变性。
蛋白及多肽类药物的冻干制剂
注射液是蛋白和多肽药物注射给药的首选制剂,但由于有的蛋白分子在水溶液中十分脆弱,很难保证在长期的贮存中不降解或不变性,所以需要制成固体制剂,是蛋白分子在介质中的热运动机相互作用的几率大大降低。提高其物理稳定性。
一般药物的固体制剂可以通过冷冻干燥、空气干燥、喷雾干燥等多种方法制得,但由于蛋白药物的稳定性对温度极为敏感,所以一般情况下采用冷冻干燥制备蛋白或多肽药物的冻干针粉。