文档介绍：南方医科大学
博士学位论文
乙肝病毒基因型和病毒变异与肝细胞癌的关系研究
姓名:黄月华
申请学位级别:博士
专业:内科学传染病
指导教师:侯金林
20070508
乙肝病毒基因型和病毒变异与肝细胞癌的关系研究博士研究生:黄月华指导教师:侯金林摘要临床流行病学和病毒学研究表明,在我国,乙型肝炎病毒腥臼肝细胞癌钪匾5牟∫颍琀复制在肝炎、肝硬化、肝癌的发生和发展过程中、甚至肝癌转移和复发阶段都可能起重要的作用,然而,翲的确切机制目前还没有明确。根据ɑ蛐蛄幸熘市浴%的标准,将分为瓾八个基因型,研究发现我国主要的基因型是陀隿型,并发现基因型与病毒变异有一定的依从性,尤其是核心启动子湟旌颓癈终止密码子变异。最近许多研究表明蛐汀⒉《颈湟臁与嬖谝欢ǖ墓叵担欢姑挥型骋坏墓鄣悖踔脸鱿窒喾吹慕崧邸N=一步研究蛐图安《颈湟煊際发生的确切关系,,包括鼿患者组例无症状携带者组斡不颊组愿窝谆颊组蚍中秃虲基因亚型鉴定,以及蚉湟旒觳狻=峁⑾例慢性腥菊逪基因型为蛐突騝基因型感染,未发现其他基因型,橹蠧型分布高于其他三个疾病组:在±橹醒G逑宋标的多因素分析提示静胶原水平在蛐椭懈哂贐基因型。对基因型与湟旌土俅蔡氐阕髁讼喙匦苑治觯⑾諧基因型患者湟多于蛐停籅基因型患者变异多于蛐停煌盉变异发生率随着病程进展而递增:在椤椤楹虯组罩的湟煅粜月博士学位论文
%,.ィ%。对颊例蠬亚型鉴定,发现有.,有例%显示在本研究对象中的分布高于;对亚型与、变异的比较,发现亚型带有较高的湟臁因此本章研究结果提示湟焓荋发生的密切相关因素。近年来,虽然肝癌治疗措施尤其是肝叶切除术已有很大的改进和提高,但肝癌的长期预后仍不佳,其重要的原因是肿瘤的复发或转移率高。据有关资料统计,曜笥腋蜗赴└捶⒊ィ壳岸砸鸶伟└捶⒑妥R频亩嘀至俅危险因素已有一些研究,包括肿瘤本身的相关因素和肝脏功能情况。包括肿瘤大小、是否存在包膜、瘤体本身的血管侵润情况,肝脏功能以及肝叶切除的方式等都会影响肝癌复发和转移的发生率。然而越来越多的证据提示蛐与姆⑸⒄褂忻芮泄叵挡⒂跋熳臜相关性肝病的临床表现和临床结局,在个基因型中,东南亚地区主要以秃虲型为主,最近的研究资料以及前面的研究已经证实蛐徒螧基因型有较高的⑸屎鸵更为严重的肝细胞损害,是促进⑸母呶R蛩兀欢琀基因型与病毒载量对肝细胞癌的预后影响尚未得到深入研究,因此我们继续对前一部分研究对象中鼿患者进行追踪观察,探讨瘟坪笾琢龈捶⒒蜃R频危险因素。在明确蛐汀⒉《颈湟斓幕∩希捎檬凳庇ü舛考觳馐剂盒进行坎舛ǎ峁允咀钪战胨娣醚芯康例颊谒娣霉讨例患者由于以下原因而列出研究范围:颊咴谒娣后观察资料缺失;挥型暾牟±碜柿希虼斯例患者进入最终的赫性研究谑质鹾蠡蚋味鏊ㄈ剖瘟坪罅侥昴诔鱿种瘤的复发或转移,其发生率随着时间的推移而逐渐上升,在周、周、周、周、芎周分别为%,%,.ィ%,.ズ%。对基线资料的单因素分析,发现血清高水平⑽薨ち鎏濉⒚啪猜鏊ㄈ成、较大肝癌、肝硬化、湟臁基因型、骄敫蜗赴┑琇例,蛐秃中文摘要Ⅱ
咚绞且甐相关性捶⒑妥R频奈O找蛩兀高复发率或转移率有关,而年龄、性别、谷丙转氨酶水平、血小板计数、血清白蛋白水平、甲胎蛋白、总胆红素、分数和治疗手段与肝细胞癌的复发或转移无关。多因素分析显示蛐秃虷咚绞荋相关性捶⒑妥R频奈O找蛩亍8捶⒒蜃R坡仕孀臜降纳仙增加,在基线叫∮奖矗痬母蜗赴┗颊咧校琢龅复发或转移率为%,在基线酱笥奖矗痬母蜗赴患者中,肿瘤的复发或转移率升为辉例颊咧蠦基因型例,蛐黄渲鼵基因型有例甇%⑸琢龅母捶⒒,通过回归分析,发现基因型螧基因型有更高的肝癌复发或转移发生率。因此,疌基因型和对蛐陀際南喙匦苑治鱿允菊饬礁鑫O找蛩刂涿挥泄联,进一步表明椒直鹗荋复发和转移的相互独立的危险因素。提示蛐筒唤鲇際的发生有密切关系,同时也影响着肿瘤的复发和转移,因此盎床上需要对慢性腥菊呓蠬基因型鉴定,以更准确地预测慢性腥镜牧俅步峋趾推拦繦患者的预后。血清高水平荋相关性捶⒒蜃R频亩懒⑽O找蛩兀崾抗病毒治疗不仅应用于慢性肝炎患者,对喙匦愿蜗赴┦鹾蠼锌共《治疗也是非常必要的。在前面两部分的研究中,我们通过訦感染者ǜ蜗赴患者,肝硬化患者、慢性肝炎患者、无症状携带者治隽薍基因型、亚型、病毒变异的情况,发现了蛐秃虰变异与肝细胞癌的发生与发展有娇捎跋霩的预后和肿瘤转归,是肝细胞癌变的重要危险因素。由于蛐蛄懈哺橇薆区域,疉核苷酸双突变导致鞍椎牡和话被岱⑸谋洌时赏ü胂赴蜃踊虻鞍捉岷隙⒒悠涓伟┍渥饔茫虼耍教諬基密切关系,蛐秃虷博士学位论文
因对细胞周期蛋白的调控机理为揭示赂蜗赴┍浠铺峁├砺酆褪笛橐据。我们通过构建駼阳性真核表达载体—虷基因跣哉婧吮泶镌靥彩弊H綡术细胞,鉴定诤系鞍缀蚿托舯