文档介绍：实验室超标结果处理OOS
超标结果OOS (Out of Specification)
一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目
OOS 表明产品不符合标准
(无关项)Outliers
在统计学上无意义的单个检测结果
FDA 的期望
书面的SOP
职责
方法 – 如何处理OOS
结果
记录
第一次的结果是否反映真实情况?
第一次的结果是否真实和正确?
方法经过验证吗?
有无对已验证方法作过修改?
实验室的仪器是否经过确认和校验?
仪器参数是否正确?
样品和标准品称量是否正确?
标准品是否经适当干燥?
实验室差错评估
在进行实验前和期间的系统适应性情况?
不完整的
样品的溶解?
稀释,振摇, 提取次数?
适当的
玻璃仪器/溶液贮存?
人员培训?
文件差错?
翻译/编写差错?
设备确认
安装确认 (IQ)
运行确认 (OQ)
性能确认 (PQ)
维护程序 (MP)
安装确认 (IQ)
确认收到的硬件设备和软件设备
检查所有的硬件设备和软件设备
连接
流体（气体和液体）
电力
通讯（与电脑）
文件
运行确认 (OQ，1)
确定仪器运行情况 (所有组件, 如HPLC)
泵
流速准确性检查
梯度洗脱分配阀
自动进样器
进样准确性检查
加热器/冷却器检查
柱温箱检查
运行确认 (OQ，2)
检测器
波长准确性检查
线性检查
软件
实际输出结果与期望输出结果的比较
性能确认 (PQ)
对系统（软件和硬件）性能的书面确认
确认整个系统的表现
分析系统
分析系统重现性检查
峰面积
峰高
保留时间
进样量线性检查 (5, 10, 20, 50 l)
维护程序 (MP)
周期性的程序
减少遗失原始数据和分析结果的风险
检查/更换部件和维护项目
数据备份和恢复
数据归档和调阅
安全
局域网的维护
系统适应性试验
对系统（包括硬件和软件）的完好性的证明
在开始分析之前/之间
系统精密度
分离参数
单独的系统适应性是不够的，确认是必须的
精密度 (重复性)
保留时间 (RT)
峰面积
峰高
5次进样的% RSD 2%
分离参数
拖尾因子 (T) 2
柱效
分析方法
验证，包括
制剂
API
中间体
耐用度和中间精密度
可传递性
人到人
设备到设备
地点到地点
色谱法
色谱法
HPLC
GC
TLC
着重检查
柱(介质)
流动相 (pH, 缓冲液 等等)
失效期
检测器 (波长)
流速
进样量
清洁和再生
色谱法方法的检查
确定所用设备和原料
状态
试剂的使用期限
生产日期和失效日期
标签上的注意事项
失效日期
相对湿度
光照
温度
清洁工作:
实验室/桌子/仪器
HPLC 的一致
峰面积
保留时间
不寻常的峰形
不好的分离
鬼峰
肩峰
分离度不够
确认/系统适应性
红外光谱中的问题
标准品遗失
聚苯乙烯薄膜
过时的标准图库
低质量光谱
“指纹区” 扫描
指纹区峰比对差
扫描速度不对
扫描速度不一致
天平
没有记录天平的编号
没有作每天的校正
线性
零点加2个点（使用范围内）
砝码遗失
没有定期的校验
天平室设计不合理
气流影响
桌子的稳定性
pH 计
缓冲液
缓冲液的配制没有记录
只进行单点校正?
缺少批号的记录
温度补偿?
稳定性研究
温度记录
控制的温度/湿度记录
样品包装
方法验证 – 没有?
稳定性指示性方法
杂质
与方案的差别
时间点缺少
不适当的时间点
OOS调查: FDA 的关注（1）
对OOS结果的调查应按既定方案进行
特定调查步骤的总结：
其它相关批的评估
结论和跟进措施
防止同样问题再次发生的措施
OOS调查: FDA 的关注（2）
30个工作日内进行调查
在复验前展开调查
良好的记录
坚实的科学基础
调查
如果调查发现了一个原因，必须提出改正措施
原因：不完全的胶囊溶出
改正措施： “在样品配制的过程中加入15分钟的超声过程”
FDA的期望
完整地、诚实地调查OOS结果
采用科学的原则评估
吸取以往的经验
解决问题的永久措施
记录
记录调查的理由
报告可能导致OOS结果的各种原因
报告结果 (实际或可能的原因)
其它相关批和产品的回顾
记录所采取的措施
警告信
FDA所发出的警告信中一个重要的主题就是OOS的调查不够
没有进行调查
跟进措施不够
FDA 483中有关叙述(1)
“OOS结果的实验室调查”, SOP# xxx 没有规定复验的允许次数.
对于xxxx批, 产品由三个不同的分析员进行了6次复验
FDA 483中有关叙述(2)
审阅了37个OOS调查，其中的22个没有提出改正措施
工厂没有书面规程保证改正措施能得到实际执行
对报告# xxxx, 改正措施在14个